跨膜蛋白 126B； TMEM126B

HGNC 批准的基因符号：TMEM126B

细胞遗传学位置：11q14.1 基因组坐标（GRCh38）：11:85,628,573-85,636,540（来自 NCBI）

▼ 说明

线粒体复合物 I（NADH：辅酶q10氧化还原酶；EC 1.6.5.3）由 44 个亚基组装成 L 形复合物，其中一个疏水臂嵌入线粒体内膜，另一个臂伸入线粒体基质。线粒体DNA编码复合物的7个疏水亚基，核DNA编码突出臂中的7个催化核心亚基。其余 30 个亚基均由核 DNA 编码，据信在复合物的组装、稳定性和调节中发挥作用。 TMEM126B 是线粒体复合物 I 组装所需的核编码亚基（Andrews et al., 2013）。

▼ 克隆与表达

安德鲁斯等人（2013）指出TMEM126B含有4个跨膜α螺旋。

▼ 基因功能

海德等人（2012） 发现 Tmem126b 在大鼠心脏的线粒体蛋白复合物中共纯化。通过短发夹 RNA 敲低 143B 人骨肉瘤细胞中的 TMEM126B 几乎完全且特异性地消除了线粒体复合物 I 组装并严重损害了线粒体呼吸。 TMEM126B 对亲水性线粒体复合物 I 组装因子 CIA30（NDUFAF1; 606934）、ECSIT（608388） 和 ACAD9（611103） 的稳定性或预组装没有影响；然而，在没有 TMEM126B 的情况下，这些因子不会被招募到膜上或整合到功能性复合物 I 组装复合物中。 TMEM126B 的敲低对呼吸复合物 III、IV 和 V 的组装没有影响。

安德鲁斯等人（2013） 发现 TMEM126B 的 5 个亚型中有 2 个与来自 HeLa 细胞的 370-kD 线粒体复合物 I 亚复合物共纯化。 TMEM126B 的敲除抑制了 315 kD 和 370 kD 子复合物的成熟线粒体复合物 I 的组装。

▼ 测绘

Hartz（2013） 根据 TMEM126B 序列（GenBank AF220193） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 TMEM126B 基因对应到染色体 11q14.1。

▼ 分子遗传学

Sanchez-Caballero 等人在 3 名无关的线粒体复合物 I 缺陷核型 29（MC1DN29; 618250） 患者中，表现为仅影响骨骼肌的运动不耐受（2016） 鉴定了 TMEM126B 基因（615533.0001-615533.0003） 中的双等位基因突变。这些突变是通过全外显子组或靶向外显子组测序发现的，与家族中的疾病分开。肌肉样本显示出孤立的复合物 I 缺乏症； 1 名患者肌肉活检的电子显微镜显示，线粒体肿胀，周围有脂滴，并含有结晶内含物。对患者成纤维细胞的生化研究表明复合物 I 的组装存在缺陷，可以通过野生型 TMEM126B 来修复。

阿尔斯通等人（2016） 报道了来自 4 个不相关家庭的 6 名患者因 TMEM126B 基因双等位基因突变而患有 MC1DN29（615533.0001; 615533.0004）。 5 名患者在儿童或青少年时期出现运动不耐受，1 名患者具有更严重的表型，伴有肥厚性心肌病和肾小管性酸中毒。所有患者认知功能均正常。所有患者的肌肉活检显示线粒体在肌膜下积聚，表明线粒体增殖和参差不齐的红色纤维。单倍型分析显示 2 个 TMEM126B 突变具有创始人效应。患者细胞显示出完全组装的复合物 I 显着减少，并伴有组装中间体的积累。这些缺陷被野生型 TMEM126B 挽救。突变的影响存在组织特异性差异：一些患者来源的成纤维细胞显示复合物 I 活性降低，而另一些则具有正常的复合物 I 活性。这些突变在所有家族中都与疾病分离。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 线粒体复合体 I 缺陷，核型 29
TMEM126B、GLY212VAL（SCV000280579）

Sanchez-Caballero 等人在 2 名患有线粒体复合物 I 缺陷核型 29（MC1DN29; 618250） 的欧洲血统无关成年患者中（2016） 鉴定了 TMEM126B 基因中的复合杂合突变：外显子 5 中的 c.635G-T 颠换（rs141542003），导致 gly212 到 val（G212V） 取代，以及外显子 3 中的 c.397G-A 转换，预计会导致 asp133 到 asn（D133N; 615533.0002） 的替换。然而，RT-PCR 分析表明，c.397G-A 变体导致剪接位点丢失、外显子 3 的跳过以及稳定性降低的截短 cDNA。这些突变是通过 1 个家族的全外显子组测序和第二个家族的靶向外显子组测序发现的，并通过桑格测序进行确认，并根据 dbSNP、1000 基因组计划、外显子组变异服务器数据库和内部数据库进行筛选。这两种突变在 dbSNP 和 ExAC 数据库中均以较低频率被发现。第三名患有类似疾病的患者是外显子 3 中 G212V 取代和 c.208C-T 转变的复合杂合子，导致 gln70 至 ter（Q70X; 615533.0003） 取代。所有突变均与 3 个家族中的疾病分离。

阿尔斯通等人（2016） 在 2 名不相关的 MC1DN29 患者中鉴定出 c.635G-T 突变（SCV000280579） 的纯合性。一名患者在儿童时期出现运动不耐受，而另一名患者则具有更复杂的表型，包括早发性肾小管酸中毒和肥厚性心肌病。来自另外 2 个 MC1DN29 家族的 4 名患者，表现为运动不耐受、肌肉无力和肌痛，为 c.635G-T 和 1-bp 缺失（c.401delA；615533.0004）的复合杂合子，导致移码和提前终止（Asn134IlefsTer2）。在 dbSNP、Exome Variant Server 或 ExAC 数据库中未发现 c.401delA 突变，而在所有 3 个数据库中均以较低频率发现 c.635G-T 突变。 G212V 突变影响一个中等保守的残基，预计位于螺旋结构域内，它可能会影响三级结构。单倍型分析显示这两种突变都有创始人效应。患者细胞显示出完全组装的复合物 I 显着减少，并伴有组装中间体的积累。这些缺陷被野生型 TMEM126B 挽救。突变的影响存在组织特异性差异：一些患者来源的成纤维细胞显示复合物 I 活性降低，而另一些则具有正常的复合物 I 活性。这些突变在所有家族中都与疾病分离。

.0002 线粒体复合体 I 缺陷，核型 29
TMEM126B、397G-A（rs573006534）

讨论 TMEM126B 基因中的 c.397G-A 转换（rs573006534），该转换导致剪接位点改变和 cDNA 截短，该转换在 2 名线粒体复合物 I 缺陷核类型 29（MC1DN29；MC1DN29；MC1DN29； 618250）由 Sanchez-Caballero 等人撰写（2016），参见 615533.0001。

.0003 线粒体复合体 I 缺陷，核类型 29
TMEM126B、GLN70TER

讨论 TMEM126B 基因外显子 3 中的 c.208C-T 转变（c.208C-T，NM_001193537），导致 gln70-to-ter（Q70X） 取代，在患者的复合杂合状态中发现Sanchez-Caballero 等人患有线粒体复合物 I 缺陷核型 29（MC1DN29; 618250）（2016），参见 615533.0001。

.0004 线粒体复合体 I 缺陷，核型 29
TMEM126B，1-BP DEL，401A（SCV000280578）

讨论 TMEM126B 基因中的 1-bp 缺失（c.401delA, SCV000280578），导致移码和提前终止（Asn134IleFsTer2），该现象在线粒体复合物 I 缺陷核型 29（MC1DN29） 患者的复合杂合状态中发现; 618250）阿尔斯顿等人（2016），参见 615533.0001。