黑色素瘤，皮肤恶性，易感性，5; CMM5

有证据表明，对皮肤恶性黑色素瘤 5（CMM5）的易感性是由染色体 16q24 上编码黑皮质素 1 受体（MC1R; 155555）的基因变异赋予的。

▼ 说明

恶性黑色素瘤是一种称为黑色素细胞的色素生成细胞肿瘤，最常发生在皮肤中，但也可能发生在眼睛、耳朵、胃肠道、软脑膜以及口腔和生殖器粘膜中（Habif 总结，2010 年）。

有关恶性黑色素瘤遗传异质性的讨论，请参阅 155600。

▼ 测绘

毕晓普等人（2009）报道了一项在 GenoMEL 联盟中进行的黑色素瘤全基因组关联研究，该研究基于 1,650 个选定病例和 4,336 个对照的 317,000 个标记 SNP，并在另外 2 个队列中进行复制（来自 GenoMEL 的 1,149 个选定病例和 964 个对照，以及基于人群的研究）利兹的病例对照研究，涉及 1,163 例病例和 903 例对照）。全基因组筛选确定了 5 个基因座，其基因型或估算的 SNP 达到 P 小于 5 x 10（-7）。其中三个位点被复制：包含 MC1R 的 16q24（rs258322 的组合 P = 2.54 x 10（-27））、包含 TYR（606933）的 11q14-q21（rs1393350 的 P = 2.41 x 10（-14））和相邻的 9p21到 MTAP（156540）和侧翼 CDKN2A（600160）（对于 rs7023329，P = 4.03 x 10（-7））（参见 155601）。 MC1R 和 TYR 与色素沉着、雀斑和皮肤阳光敏感性有关，这些都是公认的黑色素瘤危险因素。毕晓普等人（2009）的结论是，尽管等位基因频率存在很大差异，但这些遗传变异在生活在不同纬度的欧洲血统人群中表现出显着的同质性，并且与疾病风险孤立相关。

▼ 分子遗传学

巴尔韦德等人（1996）报道说，MC1R 基因的某些变体在黑色素瘤个体中比对照受试者更常见，并且这种关联大于黑色素瘤和皮肤类型之间的关联。第二和第七跨膜结构域中的 MC1R 变异在黑色素瘤病例中比对照更常见（卡方 = 6.75，1 d.f.；p = 0.0094），与正常纯合子相比，变异等位基因携带者的相对风险为 3.91。 asp84-to-glu（D84E；155555.0003）变体仅存在于黑色素瘤病例中。

帕尔默等人（2000）研究了黑色素瘤风险与 MC1R 多态性之间的关系。他们报告了澳大利亚人口样本中 5 种常见 MC1R 变异的出现，该样本包括 460 名患有家族性和散发性 CMM 的个体和 399 名对照个体，以及这些多态性与皮肤、头发和眼睛颜色等其他风险因素的关系、雀斑、痣数。 MC1R 变异与头发颜色和皮肤类型之间存在密切关系。此外，72% 的 CMM 患者中发现了 MC1R 变异，而只有 56% 的对照个体携带至少 1 个变异（P 小于 0.01），这一发现与黑色素瘤家族史的强度无关。三个“主动”先前与红发相关的等位基因，arg151 改为 cys（R151C; 155555.0004），arg160 改为 trp（R160W; 155555.0005），以及 asp294 改为 his（D294H; 155555.0001），每增加一个等位基因，CMM 风险就会增加一倍。 val60-to-leu（V60L; 155555.0006）和 D84E 变体无法证明这种孤立关联。仅在浅肤色个体中，CMM 和 MC1R 变异之间不存在这种关联，但在中等或橄榄色/深色肤色的个体中这种关联仍然存在。帕尔默等人（2000）得出的结论是，MC1R 变异等位基因对 CMM 的影响部分是通过色素沉着表型的确定介导的，并且这些等位基因也可能否定了该白人群体中某些成员的深色肤色通常提供的保护。

CDKN2A 基因（600160）的突变是具有高外显率的黑色素瘤易感等位基因，尽管它们的群体频率较低。相比之下，MC1R 的变异体患黑色素瘤的风险要低得多，但在欧洲人群中很常见。为了测试对黑色素瘤风险可能的调节作用，Box 等人（2001）评估了 15 个澳大利亚携带 CDKN2A 突变的黑色素瘤家系的 MC1R 基因型。存在纯合共有 MC1R 基因型的 CDKN2A 突变的原始外显率为 50%，平均发病年龄为 58.1 岁。当还存在 MC1R 变异等位基因时，CDKN2A 突变的原始外显率增加至 84%，平均发病年龄为 37.8 岁（P = 0.01）。 CDKN2A 突变的存在给出的风险比为 13.35，MC1R 变异等位基因的风险比为 3.72，也很显着。 MC1R 变异对黑色素瘤风险的影响主要是通过 3 个常见等位基因 R151C、R160W 和 D294H 的作用介导的，这些等位基因与红发、白皙皮肤和皮肤对紫外线的敏感性相关。

范德维尔登等人（2001）发现 MC1R 变体 R151C 改变了荷兰黑色素瘤家庭的黑色素瘤风险。他们得出的结论是，R151C 变异在来自 p16-Leiden 突变（600160.0003）家族的黑色素瘤患者中比例过高。他们认为，R151C 变体可能以双重方式参与黑色素瘤的发生，既作为白皙皮肤的决定因素，又作为孤立的附加途径的组成部分，因为即使在对其对皮肤的影响进行统计校正后，该变体仍会导致黑色素瘤风险增加。皮肤类型。

兰迪等人（2006）表明 MC1R 变异与非慢性阳光诱导损伤黑色素瘤中的 BRAF（164757）突变密切相关。在这种肿瘤亚型中，与 MC1R 相关的黑色素瘤风险是由于患 BRAF 突变黑色素瘤的风险增加。兰迪等人（2006）发现，与具有 2 个野生型 MC1R 等位基因的病例相比，具有种系 MC1R 变异的非慢性日晒损伤黑色素瘤病例中 BRAF 突变更为频繁。当作者将患者分为 2 组（纯合 MC1R 野生型与所有其他组）时，他们发现至少有 1 个 MC1R 变异等位基因的患者的 BRAF 突变频率是没有 MC1R 变异的患者的 6 至 13 倍。另外四项关于年龄和 MC1R 之间相互作用的测试并不显着。对意大利非慢性日光损伤病例与 171 名健康意大利对照组的比较表明，与没有变异等位基因的个体相比，具有任何 MC1R 变异等位基因的个体患黑色素瘤的总体风险高出 3.3 倍（95% CI 1.5-6.9），并且风险随着变异 MC1R 等位基因的数量而增加。