房室间隔缺损； AVSD

房室管缺损； AVCD
AVC 缺陷
心内膜垫缺损； ECD

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房室间隔缺损，易感性，1，包括； AVSD1，包含

细胞遗传学位置：1p31-p21 基因组坐标（GRCh38）：1:60,800,001-106,700,000

▼ 说明

术语“房室间隔缺损”是指房室间隔缺损（AVSD）涵盖一系列先天性心脏畸形，其特征是共同的房室交界处与房室间隔缺陷共存。在房间隔原发缺损（ASD） 中，尽管有共同的连接处，但仍存在孤立的房室瓣口，而在完全 AVSD 中，瓣膜本身也是共享的（Craig 总结，2006 年）。

AVSD，也称为心内膜垫缺损或房室管缺损（AVCD），已知以非综合征（孤立）形式发生，或更常见的是，作为畸形综合征的一部分。与 AVSD 最常见的 2 种综合征是唐氏综合征（190685）（其中 AVSD 是最常见的先天性心脏缺陷）和艾维马克综合征（208530）（Carmi 等人总结，1992 年）。

孤立性房室间隔缺损的遗传异质性

AVSD 易感位点（AVSD1） 对应到染色体 1p31-p21； AVSD2（606217） 是由染色体 3p25 上的 CRELD1 基因（607170） 突变引起的； AVSD4（614430） 是由染色体 8p23.1 上的 GATA4 基因（600576） 突变引起的； AVSD5（614474） 是由染色体 18q11 上的 GATA6 基因（601656） 突变引起的。

符号 AVSD3 以前指的是由 GJA1 基因（121014） 突变引起的 AVSD 形式。

AVSD 患者的组织样本中已鉴定出 HAND1 基因（602406） 的体细胞突变。

▼ 临床特征

AVSD 的临床表现和病程与缺陷的具体形态和相关缺陷的存在有关（1） 对于完全性 AVSD 和相当大的室间成分的婴儿，由于肺血管阻力下降，可能在出生后的最初几个月内发生充血性心力衰竭。如果常见房室瓣明显反流、相关主动脉缩窄或心室失衡，心力衰竭可能会更早发生，通常在出生后第一周内发生。如果不进行手术，这些患者中的许多人将在婴儿期死亡，而存活下来的患者将患上肺血管疾病，并最终死于艾森曼格综合征（2）患有AVSD的婴儿可能会出现轻度中心性紫绀。这一发现与出生时肺血管阻力升高时心房和心室水平的双向分流有关。此时先天性心脏缺陷的唯一阳性心前区发现可能是右心室搏动和第二心音的肺成分增强。在这个阶段，心前区杂音可能会大大缩短或消失（3） 在完全性 AVSD 和小室间成分的患者中，或在房室瓣关闭不全的原发口 ASD 患者中，心力衰竭很少见，并且在婴儿期和儿童期临床症状可能很轻微或不存在。然而，如果不进行手术，长期发病率和死亡率相当高，40 岁以上的存活率仅为 25%（Craig 总结，2006 年）。

阿玛蒂等人（1995）指出，在染色体正常的 AVSD 患者中，普遍存在部分形式和左侧梗阻、AVSD 右侧排列不良，包括左心室发育不全。

▼ 遗传

尽管非综合征性 AVSD 被归因于多因素遗传，但少数家族中多个受影响个体的出现表明，一个主要的遗传位点可以解释某些家族中的这种疾病（Amati 等，1995）。

Sanchez-Cascos（1978） 没有区分同胞和后代，但发现 161 名亲属中有 14 人（8.7%） 受到影响。在 52 名患有 AVSD 的成年人的后代中，Emanuel 等人（1983） 发现 5（9.6%） 个受影响的后代。其中两例是法洛四联症病例。鉴于 AVSD 中主动脉异常前移，这些家族中的 2 个缺陷之间可能存在病因关系。

在一项大型家庭研究中，Digilio 等人（1993） 发现连续 103 个孤立的 AVSD 先证者有 4/111（3.6%） 的同胞受到类似的影响，4/206（1.9%） 的父母受到影响，5/644（0.8%） 的叔叔和阿姨受到影响。

Nora（1971） 在 70 个家庭中没有发现任何受影响的个体，但发现 1 个家庭的 1 个兄弟姐妹中有 4 个受影响的个体。过去，像这样的家庭，以及Yao等报道的4名患有原发孔间隔缺损且父母正常的同胞（1968），本可以提出隐性形式的建议，但后代研究至少使这些很可能是父母一方的非外显或性腺嵌合的例子。

O'Nuallain 等人关于广泛的优势谱系的报告（1977） 和威尔逊等人报道的具有不完全外显率的类似大型显性谱系（1993），库西诺等人（1994） 和 Digilio 等人（1993） 强化了分离形式的单一显性基因缺陷的情况。

AVSD1

Sheffield 等人报道了一个具有 AVSD 染色体 1p 定位的家系（1997），遗传遵循常染色体显性模式，外显率不完全。

▼ 诊断

Craig（2006） 回顾了通过胸片、心电图、超声心动图和 MRI 确定的 AVSD 诊断特征。

产前诊断

AVSD 的产前诊断可以通过常规产前超声检查心脏的四腔视图进行。关键的诊断特征是存在共同的房室瓣（Craig，2006）。

▼ 临床管理

AVSD 的主要治疗方法是手术矫正缺陷（Craig，2006）。

▼ 群体遗传学

AVSD 的人口数据来自巴尔的摩-华盛顿婴儿研究（BWIS），该研究在 4,385 名 1 岁以下确诊患有心脏缺陷的婴儿中确定了 336 名患有 AVSD 的儿童（7.7%）（Carmi 等，1992）。在这 336 名儿童中，76% 患有综合症；在综合征病例中，78% 为 21 三体症（190685），即略低于总系列的 60%。这占与唐氏综合症相关的心脏畸形的 56%。

▼ 细胞遗传学

唐氏综合症病例中 AVSD 的高发病率表明 AVSD 位于染色体 21 上（190685）。

迪吉利奥等人（1993） 回顾了有关 8p 缺失的文献，表明 8p23 条带周围存在 AVSD 关键区域。

卡米等人（1992） 报道了由于不平衡易位而导致部分 10q 单体、部分 13q 单体、环 22、14q+ 和 1p+3p- 的 AVSD 病例。

▼ 测绘

谢菲尔德等人（1997） 结合使用 DNA 池和共享片段分析，在扩展的亲缘分离分离 AVSD 中对整个常染色体人类基因组进行高密度筛选。通过这样做，他们在所有受影响个体共有的染色体 1p31-p21 上确定了一个遗传位点，他们将其表示为 AVCD。

排除研究

威尔逊等人（1993） 对来自分离 AVSD 的大型 3 代家族的连锁数据进行了多点分析。跨越唐氏综合症关键区域的十个多态性标记将致病基因排除在该区域之外。 Cousineau 等人的一项平行研究（1994） 他们的 4 代家族中分离出 AVSD 的染色体 21 也取得了显着的负 lod 分数。因此，表型可能具有遗传异质性。

由于 8p 缺失与房室管缺陷之间存在显着关联，Amati 等人（1995） 使用来自 8pter-q12 区域的一组 DNA 标记研究了 2 个常染色体显性 AVCD 家系。这两个家庭包括受影响的个人和已遗传缺陷但未受到临床影响的受试者。在外显率水平为 90% 和 50% 时，所有标记物均观察到显着负的 2 点 Lod 评分。结果证实了这种心脏缺陷的异质性，并表明家族性 AVCD 的遗传基础不同于与唐氏综合症（21 三体）或 8p 缺失相关的遗传基础。

▼ 分子遗传学

关联待确认

史密斯等人（2009） 对 190 名房室间隔（AVS） 缺陷患者中已知对房室间隔（AVS） 发育重要的 32 个候选基因进行了测序，并鉴定了 ACVR1 基因（102576） 中的 2 个错义变异，这些变异在 350 名对照中未发现，只有 1 种未在对照中发现。与野生型相比显示出功能差异。第 1 种变异是杂合性 L343P 替代，在一名欧洲血统的男性先证者中被发现，该先证者患有原发性自闭症谱系障碍，二尖瓣前叶裂开，导致少量左向右分流和轻度二尖瓣反流。先证者的父亲也携带L343P变异体，在14岁时发现心脏杂音，超声心动图显示二尖瓣后叶环钙化和两个小叶脱垂。功能分析表明，L343P 变体在体外可减少 ALK2（ACVR1） 信号传导并破坏受体的激酶活性，对注射 ACVR1 L343P RNA 的斑马鱼胚胎进行体内分析，结果显示房室管形成不当。史密斯等人指出，父亲的表型不能明确归类为先天性心脏缺陷，并且在临床上是非渗透性的（2009） 得出结论，L343P 代表显性失活等位基因，并表明 ACVR1 突变可能是 AVS 缺陷的原因。

阿克曼等人（2012） 在患有唐氏综合症和完全性房室间隔缺损（AVSD）（141 例）和不伴有先天性心脏缺陷的唐氏综合症（141 名对照）个体中使用候选基因方法，以确定是否存在参与房室瓣膜形态发生的基因中的罕见遗传变异对这一敏感人群中的 AVSD 做出贡献。阿克曼等人（2012） 发现与对照相比，预测病例中有害的变异显着过量（p 小于 0.0001）。在最严格的过滤水平下，他们在近 20% 的病例中发现了潜在的破坏性变异，但在对照组中这一比例不到 3%。仅在病例中造成损害的可能性最高的变异存在于 6 个基因中：COL6A1（120220）、COL6A2（120240）、CRELD1（607170）（已被确定为 AVSD 的原因；参见 606217）、FBLN2（135821）、 FRZB（605083） 和 GATA5（611496）。一些病例特异性变异在无关个体中反复出现，在研究病例中出现率为 10%。在对照中没有发现具有同等破坏可能性的变异，这表明与 AVSD 具有高度特异性的关联。值得注意的是，所有这些基因都位于 VEGFA（192240） 通路中，这表明 Ackerman 等人（2012） 该通路中的罕见变异可能有助于人类 AVSD 的遗传基础。

达亚历山德罗等人（2016） 对 81 个患有 AVSD 的不相关先证者进行了全外显子组测序，以鉴定与 AVSD 具有很强生物学相关性的 112 个基因的潜在因果变异。与对照相比，在基因集中发现了罕见和罕见破坏性变异的显着富集（比值比（OR） 1.52；95% 置信区间（CI），1.35-1.71；p = 4.8 x 10（-11））。与没有 AVSD 且法洛四联症的队列相比，该富集针对 AVSD 先证者（OR 2.25；95% CI，1.84-2.76；p = 2.2 x 10（-16））。与对照组相比，AVSD 中的 6 个基因（NIPBL，608667；CHD7，608892；CEP152，613529；BMPR1A，601299；ZFPM2，603693；和 MDM4，602704）富集了罕见变异，其中包括 3 个综合征相关基因（NIPBL、CHD7、和 CEP152）。该研究结果在 81 名 AVSD 先证者的复制队列中得到了证实。达亚历山德罗等人（2016） 得出的结论是，与 AVSD 具有强烈生物学相关性的基因（包括综合征相关基因）的突变可能导致 AVSD，即使对于那些患有孤立性心脏病的人也是如此。在 6 个优先基因中具有变异的 34 名先证者中，8 名先证者在超过 1 个基因中具有罕见或罕见的破坏性非同义变异，其中 6 名在 ZFPM2 中具有第二突变。此外，1 名患者存在 CHD7、NIPBL 和 CEP152 变异，另一名患者存在 CEP152 和 NIPBL 变异。有趣的是，2 名患者表现出相同的 NIPBL 变异（N393K），而外显子组变异服务器（EVS） 中仅 1 名患者出现这种变异。

Dasgupta 等人报道了一个复杂的等位基因（121014.0011）（2001）已被重新分类为意义不明的变体。在患有房室管缺陷的儿科心脏移植患者中，Dasgupta 等人（2001） 鉴定了 GJA1 基因中的 4 个取代：2 个错义突变和 2 个沉默多态性（参见 121014.0011）。