磷脂酰乙醇胺结合蛋白1； PEBP1

PBP
RAF 激酶抑制剂蛋白； RKIP
海马胆碱能神经刺激肽前体蛋白
HCNP前体蛋白

HGNC 批准的基因符号：PEBP1

细胞遗传学位置：12q24.23 基因组坐标（GRCh38）：12:118,136,124-118,145,584（来自 NCBI）

▼ 说明

PEBP1 是多种信号级联的调节剂，在许多过程中发挥重要作用，包括细胞分化、迁移、凋亡、细胞周期和先天免疫（Gu 等人总结，2016）。

▼ 克隆与表达

杨等人（1999）使用酵母 2 杂交筛选来鉴定 RAF1（164760）相互作用蛋白。他们鉴定出一种名为 RKIP（RAF 激酶抑制剂蛋白）的蛋白质，该蛋白质可抑制 RAF1 对 MEK（176872）的磷酸化和激活。 MEK 是一种激活细胞外信号调节激酶（ERK；参见 176872）的激酶。该激酶级联控制不同细胞类型的增殖和分化。 RKIP 与磷脂酰乙醇胺结合蛋白（PBP）相同，相对分子质量为 23 kD。

塞迪奇等人（1994）确定人 RKIP cDNA 编码 186 个氨基酸的蛋白质，其序列与牛 21-至 23-kD 蛋白质有 95% 的同一性。大鼠蛋白与人类蛋白具有 85.5% 的同一性。 Schoentgen 和 Jolles（1995）证明，牛蛋白在大脑中高度表达，并与胞质蛋白和小 GTP 结合蛋白相关。多个组织 Northern 印迹揭示了每个物种的不同组织中存在单一 mRNA；在人类中鉴定出 1.8 kb 的单条带，在小鼠组织中鉴定出 1.45 kb，在大鼠组织中鉴定出 1.2 kb。该mRNA在大鼠和小鼠睾丸中表达尤其高，其水平比大脑中高30倍。通过 Northern blot 分析，在人睾丸中未观察到该 mRNA，仅通过 PCR 检测到。

Tohdoh 等人（1995）克隆了磷脂酰乙醇胺结合蛋白，他们将其称为海马胆碱能神经刺激肽，或 HCNP，前体蛋白。堀等人（1994）对来自人 HepG2 细胞系的约 1,000 个 3 引物定向 cDNA 克隆进行了测序，发现其中 1 个 cDNA 编码牛 PBP 的人同源物。他们发现该 cDNA 由 1,434 个核苷酸组成，其中包含 91 个核苷酸的 5 引物非编码序列，随后是 187 个氨基酸的编码区和 779 核苷酸的 3 引物非编码序列。摩尔等人（1996）克隆了脑磷脂酰乙醇胺结合蛋白，发现它与 Hori 等人克隆的蛋白序列相同（1994）。摩尔等人（1996）在脑组织的免疫组织化学研究中使用多克隆抗体，发现PBP在少突胶质细胞的细胞体中强烈表达，但在其他地方表达较弱。雪旺细胞和脊神经根表现出强烈的细胞质 PBP 免疫反应性。

▼ 基因功能

杨等人（1999）证明，在体外，RKIP 与 RAF1、MEK 和 ERK 结合，但不与 RAS 结合（190020）。 RKIP 与细胞裂解物中的 RAF1 和 MEK 共免疫沉淀，并在共聚焦显微镜检查时与 RAF1 共定位。 RKIP 不是 RAF1 或 MEK 的底物，但会竞争性破坏这些激酶之间的相互作用。 RKIP 过表达会干扰 MEK 和 ERK 的激活、AP1（165160）依赖性报告基因的诱导以及致癌激活的 RAF1 激酶引发的转化。通过反义 RNA 表达或抗体显微注射下调内源 RKIP 会诱导 MEK、ERK 和 AP1 依赖性转录的激活。杨等人（1999）得出结论，RKIP 代表一类调节 Raf/MEK/ERK 模块活性的蛋白激酶抑制剂蛋白。

亨斯特等人（2001）确定 nexin（PI7; 177010）缺失小鼠大脑中残留的凝血酶（176930）抑制活性是由 Pbp 造成的。通过免疫共沉淀和迁移率变化测定，他们证明了小鼠脑裂解物中重组人凝血酶和 Pbp 之间的直接结合。通过对几种丝氨酸蛋白酶进行体外 PBP 测定，他们确定 PBP 是凝血酶和胰凝乳蛋白酶的竞争性抑制剂（参见 CTRB1，118890），但不是胰蛋白酶、组织纤溶酶原激活剂或胰腺弹性蛋白酶的竞争性抑制剂。亨斯特等人（2001）还在转染细胞的细胞外表面以及条件培养基中检测到Pbp免疫染色。

洛伦兹等人（2003）证明 RKIP 是 GRK2 的生理抑制剂（109635）。刺激 G 蛋白偶联受体后，RKIP 与其已知靶点 RAF1 分离，与 GRK2 结合并阻断其活性。该开关由 RKIP 在丝氨酸 153 上的蛋白激酶 C（PKC；参见 176960）依赖性磷酸化触发。洛伦兹等人（2003）得出的结论是，他们的数据描绘了信号转导的新原理：通过激活 PKC，传入的受体信号通过去除 RAF1 的抑制剂和阻断受体内化而得到增强。这种机制的生理作用在心肌细胞中得到体现，其中 RKIP 的下调会抑制 β-肾上腺素能信号传导和收缩活动。

查特吉等人（2004）发现在人类前列腺和乳腺癌细胞系化疗引发的细胞凋亡过程中，RKIP 表达迅速上调，并且最大 RKIP 表达与细胞凋亡的发生完全相关。然而，在对 DNA 损伤剂具有抗性的细胞中，药物治疗并没有上调 RKIP 的表达。 RKIP 的异位表达使耐药细胞敏感地经历细胞凋亡，并且用 RKIP 反义和小干扰 RNA 下调 RKIP 赋予对抗癌药物诱导的细胞凋亡的抵抗力。 RKIP 通过拮抗 RAF 和 NF-kappa-B（参见 164011）信号传导诱导细胞凋亡。

特拉库尔等人（2005）发现 Rkip 通过阻断 p21 激活激酶（参见 602590）和 Src 家族激酶（参见 190090）对 Raf1 激酶结构域的磷酸化来抑制培养的胚胎大鼠海马细胞中 Raf1 的激活。 Rkip 消耗增加了 Mapk 和 DNA 合成对 EGF（131530）刺激的幅度和敏感性。

伊夫斯等人（2006）发现 RKIP 与中心体和动粒相关，并调节哺乳动物细胞（包括人类细胞系）中的纺锤体检查点。 RKIP 耗竭降低了有丝分裂指数、中期细胞数量、从核膜破裂到后期的遍历时间以及纺锤体毒物诱导的有丝分裂检查点的覆盖。 RAF1 缺失或 MEK 抑制逆转了有丝分裂指数的降低，而 RAF 的过度激活则模仿了 RKIP 缺失表型。 RKIP 耗尽或 RAF 过度激活会降低 Aurora B（604970）的着丝粒定位和激酶活性，Aurora B（604970）是纺锤体检查点的调节因子。伊夫斯等人（2006）得出结论，RKIP 通过 RAF1/MEK/ERK 级联调节 Aurora 激酶 B 和纺锤体检查点，并且 MAPK 途径的微小变化可以深刻影响细胞周期的保真度。

通过分析 Rkip 缺陷或过度表达，Gu 等人（2016）发现 Rkip 促进病毒感染后巨噬细胞中 I 型干扰素和促炎细胞因子的产生。 Rkip 敲除和小鼠骨髓重建表明，Rkip 在体内抗病毒先天免疫反应中介导 I 型干扰素表达中发挥重要作用。免疫沉淀和激酶测定表明，Rkip 与 Tbk1（604834）物理相关，并通过促进 Tbk1 Ser172 自磷酸化来调节其激活。反过来，Tbk1 在 ser109 位点磷酸化 Rkip，从而增加抗病毒先天免疫反应中 I 型干扰素的产生。突变分析表明，Rkip 和 Tbk1 形成正反馈环，因为 Tbk1 对 Rkip Ser109 的磷酸化增强了其与 Tbk1 的相互作用并增强了 Tbk1 的激活。

▼ 测绘

国际辐射混合图谱联盟将 PBP 基因对应到染色体 12（RH26435）。