X连锁血小板减少症，伴或不伴红细胞生成不良性贫血； XLTDA

伴或不伴红细胞生成障碍性贫血（XLTDA） 的 X 连锁血小板减少症是由染色体 Xp11 上的 GATA1 基因（305371） 突变引起的。

▼ 说明

XLTDA 是一种 X 连锁隐性血液病，其特征是血小板减少以及由于血小板成熟缺陷导致的血小板形态和功能异常。一些患者患有不同严重程度的红细胞生成性贫血（Millikan 等人，2011 年总结）。

▼ 临床特征

尼科尔斯等人（2000） 描述了一位患有轻度慢性血小板减少症的妇女，她两次怀孕后并发了严重的胎儿贫血，需要宫内红细胞输注。这些后代是男性同父异母的同胞，从出生起就患有贫血和严重的血小板减少症。每个人最终都需要进行骨髓移植。移植前，外周血显示血小板缺乏以及红细胞大小和形状异常（红细胞异型和红细胞大小不等）。骨髓活检显示红细胞生成障碍和大量小型发育不良巨核细胞。电镜观察发现巨核细胞异常，有丰富的光滑内质网、偏心核和少量颗粒。血小板还具有少量颗粒、丰富的光滑内质网和异常的膜复合物。白细胞不受影响。两个男孩都患有隐睾症。有 3 名无症状女性同胞。

梅哈菲等人（2001）描述了一个家族，其中与女性携带者相关的2代中有4名男性患有血小板减少症，其特征是巨血小板减少、严重出血和轻度红细胞生成障碍，但没有可测量的贫血。

弗雷森等人（2001） 描述了一个患有孤立性 X 连锁巨血小板减少症的家族，该家族有 13 名男性，共 3 代，通过携带者女性相连，有 9 个同胞，不伴有贫血（但具有一些红细胞生成障碍特征）。患者的电子显微镜检查血小板显示巨大血小板，其细胞质簇由光滑内质网和异常膜复合物组成。患者血小板还表现出功能缺陷和某些膜糖蛋白的低表达。

弗雷森等人（2002） 报道了一个患有 X 连锁血小板减少症和红细胞生成障碍性贫血的家庭，其中 6 名男孩在 2 岁之前死于该疾病。一名幸存的男孩和他的母亲可以参加研究。男孩的外周血涂片显示正常至巨血小板和异常红细胞数量减少，并伴有不等红细胞和异色红细胞。血小板的电子显微镜显示缺乏α颗粒和光滑内质网簇。骨髓活检显示红细胞生成异常、畸形红细胞和发育异常巨核细胞。母亲只有少量血小板增大，但没有贫血，也没有血小板减少。

▼ 遗传

Nichols 等人报道的 XLTDA 在家庭中的遗传模式（2000）与X连锁隐性遗传一致。母亲有轻微的这种疾病特征，这可能是由于 X 失活的倾斜造成的。

▼ 分子遗传学

Nichols 等人在 2 名患有 X 连锁先天性血小板减少症并伴有红细胞生成障碍性贫血的男性半同胞中（2000） 鉴定出 GATA1 基因中的半合子突变（V205M; 305371.0001）。母亲患有轻度慢性血小板减少症和轻度贫血，是该突变的杂合子。研究结果表明 GATA1 在红细胞生成、巨核细胞发育和血小板形成中发挥重要作用。

Mehaffey 等人在患有 X 连锁巨血小板减少症但不伴有贫血的家庭中受影响的成员中（2001） 发现了 GATA1 基因的突变（G208S; 305371.0003）。

Freson 等人在患有 X 连锁巨血小板减少症但不伴有贫血的家庭中受影响的成员中（2001） 发现了 GATA1 基因的突变（D218G; 305371.0002）。

Freson 等人在一个患有 XLT 并伴有贫血的家庭中（2002） 发现了 GATA1 基因的突变（D218Y; 305371.0005）。

▼ 基因型/表型相关性

与没有贫血的具有 D218G 突变的 XLT 个体相比（Freson 等人，2001），Freson 等人（2002） 发现患有 D218Y 突变的贫血患者的血小板和红细胞形态更加紊乱，血小板 GATA1 靶基因产物的表达水平也更加紊乱。更严重的 D218Y 等位基因（相对​​于 D218G 等位基因）在未受影响的女性携带者的血小板中不表达，并且她的白细胞显示出倾斜的 X 失活模式。作者得出的结论是，GATA1 218 位氨基酸取代的性质可能对于确定 X 连锁巨血小板减少症患者表型的严重程度至关重要，并且可能还对诱导偏向 X 失活至关重要。