细胞色素 P450，亚族 IVA，多肽 11； CYP4A11

OMEGA-羟化酶，脂肪酸
CYP4AII

HGNC 批准基因符号：CYP4A11

细胞遗传学位置：1p33 基因组坐标（GRCh38）：1:46,929,188-46,941,476（来自 NCBI）

▼ 说明

由 CYP4 基因编码的人类 P450 酶（参见 124075）代表了 P450 家族的独特谱系。 CYP4A 亚家族参与中链和长链脂肪酸的代谢（Cho 等，2005）。

▼ 克隆与表达

帕尔默等人（1993）指出哺乳动物 CYP4A 酶催化中链和长链脂肪酸中初级碳-氢键的选择性羟基化。帕尔默等人（1993）通过使用兔 CYP4A cDNA 探针筛选人肾 cDNA 文库，克隆并表征了 CYP4A 编码基因，命名为 CYP4AII。通过 Northern 和 RNase 保护分析，他们表明该基因主要在肾脏中表达，在肝脏中也有一定程度的表达。

贝尔等人（1993）克隆了人类、小鼠和豚鼠 CYP4A cDNA，包括人类 CYP4A11。

川岛等人（1994）从人肝脏中纯化了CYP4A脂肪酸omega-羟化酶，命名为P450HL-omega。他们通过用兔 CYP4A5 cDNA 筛选人肝脏 cDNA 文库，克隆了 CYP4A11 cDNA。 CYP4A11 cDNA 编码预测的 519 个氨基酸的蛋白质，计算分子量为 59.4 kD。除了 1 个未确定的残基外，推导的残基 5 至 25 的序列与纯化的 P450HL-omega 的 N 端氨基酸序列相同。通过对转染的酵母微粒体进行蛋白质印迹分析，Kawashima 等人（1994）检测到一种质量为 52 kD 的特定蛋白质，与纯化的 P450HL-omega 的蛋白质相同。 Northern 印迹分析显示 CYP4A11 表达为 2.6 kb 转录本。

今冈等人（1993）从人肾 cDNA 文库中克隆了 CYP4A11 的变体 cDNA，称为 CYP4A11v。 CYP4A11v cDNA 含有单个腺嘌呤残基的缺失，导致移码并产生预测的 591 个氨基酸的蛋白质。还检测到 CYP4A11v cDNA 3 引物非翻译区的一些差异。杆状病毒介导的 CYP4A11v cDNA 表达产生了一种不稳定的蛋白质，该蛋白质不能有效地代谢月桂酸。

Savas 等人使用 PCR 分析（2003）发现 CYP4A11 和 CYP4A22（615341）在 100 个人类肝脏组织样本中均表达。 7个样品的实时定量PCR显示，这些酶孤立且可变地表达，并且CYP4A11的表达显着高于CYP4A22。

▼ 基因功能

帕尔默等人（1993）表征了表达的重组 CYP4A11 对各种脂肪酸和前列腺素的催化活性，并得出结论，该酶是一种脂肪酸 omega-羟化酶，对月桂酸、棕榈酸和花生四烯酸的周转数为每分钟 9.8、2.2 和 0.55，分别。

鲍威尔等人（1996）证明 CYP4A11 是人肝脏中表达的主要月桂酸 omega-羟化酶。

Pikuleva 和 Waterman（2013）指出，CYP4A11 和 CYP4A22（615341）在肾小管内质网中将花生四烯酸氧化为 20-羟基二十碳四烯酸。

萨瓦斯等人（2003）发现在表达人 PPAR-α（PPARA; 170998）或配体依赖性反式激活受损的鼠 Ppar-α 突变体的亚汇合人肝癌 HepG2 细胞中检测不到 CYP4A11 的表达。然而，在达到汇合后，在暴露于 Ppar-α 激动剂后，表达突变 Ppar-α 的 HepG2 细胞中 CYP4A11（而非 CYP4A22）上调。地塞米松还诱导 CYP4A11 表达，但不诱导 CYP4A22 表达，并且地塞米松诱导的 CYP4A11 不依赖于 PPAR-α。

▼ 测绘

贝尔等人（1993）通过体细胞杂交 DNA 的 PCR 将人类 CYP4A11 基因定位到染色体 1。

通过基因组序列分析，Nelson 等人（2004）将 CYP4A11 基因定位到染色体 1p33 上的细胞色素 P450 基因簇。

▼ 分子遗传学

曹等人（2005）提出了在韩国人群的 24 个 DNA 样本中鉴定出的 CYP4A11 基因的 70 个遗传变异。六十个变体是内含子。

与原发性高血压的关联

盖纳等人（2005）筛选了 CYP4A11 基因并鉴定了 9 个等位基因频率大于 1% 的变体，其中外显子 11 中的 8590C-T 转变导致 phe434 到 Ser（F434S）取代。功能研究表明，ser434 替换使 CYP4A11 的 20-HETE 合酶活性降低了一半以上。在来自田纳西州的 392 名白人群体中，Gainer 等人（2005）发现，与参考 8590TT 基因型相比，8590C 变异导致的年龄、BMI 和性别调整后的高血压比值比（参见 145500）为 2.31。在 Framingham 心脏研究的 1,538 名个体中，与 8590C 变异相关的高血压的调整后优势比为 1.23，排除糖尿病个体后为 1.33。在 120 名黑人人群中，该变异与高血压无关。

▼ 动物模型

中川等人（2006）创造了缺乏 Cyp4a10 的小鼠，Cyp4a10 是人类 CYP4A11 的直系同源物。纯合突变小鼠发育正常，没有明显的疾病或器官畸形症状，Cyp4a10基因的破坏对动物盐负荷前后的肾脏形态或肾功能影响很小或没有影响。饲喂低盐饮食的 Cyp4a10 缺失小鼠血压正常，但当饲喂正常或高盐饮食时，它们会出现高血压。 Cyp4a10 缺失的高血压小鼠具有功能障碍的肾上皮钠通道（参见 SCNN1D；601328），并且在给予阿米洛利（该通道的选择性抑制剂）后血压恢复正常。中川等人（2006）得出结论，花生四烯酸单加氧酶改变肾钠重吸收和血压，并对肾上皮钠通道的门控活性有直接作用。

Savas 等人使用表达人类 CYP4A11 的转基因小鼠（2009）证实CYP4A11的表达受Ppar-α调节。空腹或饮食给予 PPAR-α 激动剂会增加肝脏和肾脏 CYP4A11 的表达，而这些反应在 Ppar-α -/- 小鼠中被消除。 Ppar-α -/- 女性（超过 95%）和男性（低于 50%）的基础肝脏 CYP4A11 水平存在差异。在 Ppar-α -/- 雄性中，连续输注生长激素（参见 GH1, 139250）以模拟雌性生长激素模式，将 CYP4A11 的表达降低至接近雌性水平。生长激素治疗使雄性和雌性野生型小鼠的 CYP4A11 表达降低程度相同。

▼ 命名法

编码这种酶的基因也被称为 CYP4A2，它可能是 CYP4AII 的衍生体。