多发性肌腱挛缩综合征 1; SYNS1

多发性联锁，伴有短指
交感神经-短指综合征
WL综合症
赫尔曼耳聋症状综合症
面性听交联综合征

有证据表明多发性骨性联结综合征 1（SYNS1）是由染色体 17q22 上的 NOG 基因（602991）杂合突变引起。

▼ 说明

多发性骨连接综合征的特征是多关节融合（通常从手部开始）、传导性耳聋和特征性面部特征，包括宽大的管状鼻子和薄的上朱红色。其他特征包括短指、发育不全或缺失中指骨、桡骨头脱位和鸡胸（Takahashi 等人总结，2001）。

多发性骨连接综合征的遗传异质性

其他形式的多发性骨性联结综合征包括 SYNS2（610017），由染色体 20q11 上的 GDF5 基因（601146）突变引起； SYNS3（612961），由染色体 13q12 上的 FGF9 基因（600921）突变引起； SYNS4（617898），由染色体 8q22 上的 GDF6 基因（601147）突变引起。

▼ 临床特征

福尔曼等人（1966）描述了母子患有双侧发育不良和肘关节骨性连接，手指、手腕和足部以及中指骨和掌骨骨性连接。其他作者之前在《父与女》和《父与子》中描述过这种组合。

马罗托等人（1972）描述了 1 个家庭 7 人的这种综合征。注意到一个宽阔的半圆柱形鼻子，没有鼻翼张开。其他特征包括近端并指、腕骨和跗骨融合、桡骨头半脱位、第一掌骨短、各种指骨和相应指甲发育不全或发育不全，以及进行性传导性耳聋。 Herrmann（1974）描述了一个家族，其中一名女性患有不寻常的手部形态，他们将其命名为“WL 综合征”。她将这种综合症传染给了 2 个不同丈夫的 5 个孩子（大概姓氏以 W 和 L 开头）。所有 6 名患者均出现指甲发育不全或缺失、近端指间屈曲折痕和中指骨，以及短而宽的掌骨，除了 1 名 12 个月大的男孩外，所有患者均在 X 线检查中显示近端指骨畸形。此外，患者还患有传导性耳聋、桡骨头脱位和脚趾异常。与其他交感神经综合征一样，耳聋可能是由于听小骨异常所致。莱曼等人（2007）认为 Herrmann（1974）报告的亲属和 Maroteaux 等人报告的一些患者中存在这种疾病（1972）可能与 Lehmann 等人的疾病相同（2007）表明这是由于 NOGGIN 基因（602991）突变所致，并将其命名为短指 B2 型（BDB2; 611377）。

Higashi 和 Inoue（1983）报道了一个有交响乐的日本家庭。这些作者强调了面部特征，尤其是宽鼻子。鸡胸很显眼。

Konigsmark 和 Gorlin（1976）报道了一个案例。赫维茨等人（1985）描述了一个病例并建议将其命名为 facioaudiosymphalangism 综合征。请参阅 113450，了解有关远端指骨畸形的短指综合症的描述。

达席尔瓦等人（1984）描述了巴西的一个大家族，有 28 例常染色体显性多发性骨联结综合征病例。主要异常是指骨连接和腕跗骨连接。有些存在累及其他骨骼的骨联结、指骨和指甲缺失、掌骨短、鼻翼发育不全等。

盖尔等人（1987）报道了夏威夷的一个大家庭患有多发性骨连接。近端指间关节畸形是该家族综合征的一个特征，第五近端指间关节通常最先受到影响。这个家庭的混乱可以追溯到第一个已知受影响的人，他是 1870 年代抵达夏威夷群岛的切罗基印第安人。受影响的个体表现出该综合征的主要特征，包括宽大的管状（半圆柱形）鼻子，缺乏鼻翼张开，耳硬化性耳聋，以及从手部开始的多个进行性关节融合。所有接受检查的受影响个体都有一定程度的听力障碍，从轻度到重度不等。 Symphalangism 是最一致的发现。关节融合是渐进的，从儿童早期（或某些个体出生时）的第五近端指间关节开始，并沿尺骨到桡骨和近端到远端的方向进展。大多数受影响的成年人无法握拳。随着年龄的增长，其他关节，包括颈椎、髋关节和肱桡关节也出现强直。尽管在之前的报告中已经注意到肱骨、桡骨和跗骨受累，但关于椎骨受累的文献却很少。在夏威夷家庭中，颈椎融合从幼儿时期开始，最终导致颈部屈曲和伸展的严重限制。

爱德华兹等人（2000）报道了一名男性患有多发性骨连接综合征，并伴有颈椎管狭窄引起的神经系统并发症，这种综合征以前没有描述过。作者建议患有这种疾病的个体应进行神经系统检查，如果出现椎骨畸形或神经系统并发症的迹象，则可能需要限制有颈部或脊柱受伤风险的活动。

▼ 测绘

在盖尔等人最初报道的夏威夷大家庭中（1987），克拉科夫等人（1998）证明了多发性骨联结综合征与染色体 17q21-q22 之间的联系。作者测试了与 17q 的连锁，因为在 Harvey Cushing（1916）首次报告的经典谱系研究中，近端共指（SYM1; 185800）已被对应到该区域。

▼ 分子遗传学

在夏威夷大家族的受影响成员中，患有显性遗传的多发性骨性联结综合征最初由 Gaal 等人报道（1987），龚等人（1999）鉴定出 NOG 基因中的杂合突变（602991.0003）。此外，他们在 5 个患有近端交感神经症（SYM1；参见 185800）的不相关家族以及该疾病的新发病例中发现了相同基因的突变。因此，多发性骨性连接综合征和近端交联功能障碍是等位基因疾病。

在患有多发性骨性连接综合征的家庭成员中，最初由 Higashi 和 Inoue（1983）、Takahashi 等人报道（2001）鉴定出 NOG 基因中 1 bp 缺失（602991.0011）的杂合性。

范登恩德等人（2005）报道了一个具有面音对称综合征特征的 4 代家庭，其中在受影响的家庭成员中发现了 NOG 基因中的新错义突变（602991.0016）。该综合征的可变表达和进展性质在该家族中得到了很好的体现。

在患有多发性骨连接综合征的个体中，Dawson 等人（2006）鉴定了 NOG 基因中无义突变（602991.0015）的杂合性。

鲁德尼克-舍恩博恩等人（2010）研究了一对患有 facioaudiosymphalangism 综合征的德国父子，他们在他们的 NOG 基因中发现了杂合错义突变（602991.0019）。与典型表现相反，这位 10 岁儿子的身高从 3.5 岁起就超过了 97 百分位数，他的骨代谢指标已被激活，磷酸盐水平和骨源性碱性磷酸酶活性均升高。据报道，他的父亲从未接受过医疗监督，但据报道，他在童年和青少年时期一直是最高的男孩之一，直到 15 岁时，生长速度减慢；他的成年身高在 75 百分位（185 厘米）。鲁德尼克-舍恩博恩等人（2010）提出加速生长可能是 NOG 突变引起的面部听觉交感综合征的一部分，并指出实验证据表明抑制 noggin 可能会加速成骨（Wan et al., 2007）。