肌萎缩症、遗传性神经痛; HNA

好发于肱动脉的神经炎； NAPB
遗传性臂丛神经病
肌萎缩、遗传性神经痛，好发于臂丛神经

有证据表明遗传性神经痛性肌萎缩症（HNA） 是由染色体 17q25 上的 SEPT9 基因（604061） 杂合突变引起的。

▼ 说明

遗传性神经痛性肌萎缩症（HNA） 是一种常染色体显性遗传形式的复发性局灶性神经病，其临床特征为急性、复发性臂丛神经病发作，伴有肌肉无力和萎缩，随后受累手臂出现剧烈疼痛。

▼ 临床特征

Taylor（1960） 研究了一个家庭，该家庭的 5 代人都受到单神经炎的单次或反复发作​​的影响，特别是近端肱部定位。该性状表现为具有高外显率的常染色体显性遗传。临床上，该情况与血清神经炎非常相似，表明根本缺陷可能是对“过敏反应”的遗传易感性。作者指出，身体或情绪压力以及怀孕期间可能会引发发作。

Jacob 等人在来自 2 个无关家庭的 7 名患者中（1961） 观察到 14 例类似的复发性臂神经炎或多发性单神经炎发作。发作的特点是疼痛、虚弱、消瘦、反射抑制和感觉丧失。仅在手臂严重受累的情况下才会累及腿部。窄脸和近距眼睛是一个特征。 Gardner 和 Maloney（1968） 强调了眼距近距，并报告了这种疾病中相关的并趾症。

Guillozet 和 Mercer（1973） 描述了一个家族 3 代人中 4 例复发性臂神经病病例。这些患者表现出反复发作的疼痛、无力，有时手臂和手部肌肉萎缩。已知这些发作通常会逐渐缓解，有时会留下残余无力或肌肉萎缩。虽然这种情况主要涉及臂丛神经，但下颅神经和交感神经系统也可能受到影响。

艾拉克西宁等人（1985） 报道了一个芬兰家系，其中 3 代中有 13 名成员患有复发性臂丛神经病。第一次发作通常发生在儿童时期轻微感染后。受影响的患者有眼距过低、睑裂小和嘴巴小等症状。尽管症状仅限于上肢，但 1 名患者的腓肠神经活检显示有斑状神经病变。作者将这一发现解释为表明雪旺细胞普遍异常，使患者易于因外源因素诱发复发性麻痹。 Phillips（1986） 指出，孤立性长胸神经麻痹导致前锯肌和肩胛骨无力，虽然通常是外伤性的，但可能是家族性臂丛神经病的主要表现。他对一个家庭 3 代 4 人的疾病进行了研究。存在男性间遗传。 1 人还出现面瘫。

Thomas 和 Ormerod（1993） 描述了一个家庭，其中 2 代有 4 名成员患有神经痛性肌萎缩症。详细描述了一对兄妹；另一名兄弟和父亲的情况被简要描述，但没有接受检查。 19岁时，姊妹出现右肩疼痛，持续约2天，随后右臂及右肩胛骨难以抬起。这个问题在接下来的 5 个月内得到了解决。 20岁时，她开始出现疼痛，通常是四肢疼痛，持续几天，随后出现一些部位的感觉丧失。 31 岁时，怀孕即将结束，她右大腿外侧出现剧烈疼痛，她认为这种疼痛比随后的分娩疼痛更严重。随后同一区域的皮肤感觉丧失。一位兄弟在 25 岁时出现了翼状肩胛骨疼痛，随后康复。 3 名同胞的父亲在注射抗破伤风血清两周后出现翼状肩胛骨疼痛。虽然疼痛减轻了，但肌肉力量仅恢复了部分。家庭中不存在畸形特征。 Thomas 和 Ormerod（1993） 指出了与 Wartenberg 移行性感觉神经炎的相似之处（Matthews 和 Esiri, 1983）。

斯托格鲍尔等人（1997）指出，这种疾病的临床特征是臂丛神经病发作，伴有肌肉无力和萎缩，以及感觉障碍。几乎在所有情况下，肌肉无力发作之前都会出现受影响手臂的剧烈疼痛。该病的发病年龄是二十岁和三十，但一岁的儿童可能会受到影响。恢复通常是完全的，并在症状出现后数周至数月开始。反复发作会影响同侧手臂和另一侧手臂。根据电生理学研究，没有证据表明海航存在全身性神经病变。组织学上，已描述了受影响臂丛神经远端轴突变性的轻微迹象。一些轻微的畸形特征与 HNA 相关，包括身材矮小、眼距过低、内眦赘皮和腭裂，但畸形与神经病变之间的明确分离尚未得到证实。在遗传性形式中，与散发性形式一样，个别症状发作之前可能会发生感染或免疫接种（Jacob 等，1961；Taylor，1960；Tsairis 等，1972）。

奥斯塔维克等人（1997） 描述了一对患有臂丛神经病反复发作的母子。他们认为，这种疾病的遗传形式通常与畸形特征有关（Airaksinen 等，1985），例如眼距过低、小睑裂和小嘴。尽管他们的患者只有非常轻微的畸形特征，但他们得出的结论是，他们代表了遗传的形式。

佩莱格​​里诺等人（1997） 指出畸形特征，包括距离过低、鼻梁过长和面部不对称，通常与这种疾病有关。

穆勒曼等人（2001） 回顾了遗传性神经痛性肌萎缩症的主题。他们指出，已经发现了两种不同的临床病程：经典的复发缓解病程和慢性波状病程，这与遗传异质性的证据一致。

珍妮特等人（2001）引用了来自7个家族的27名遗传性神经痛性肌萎缩症患者。 25 名患者平均有 3 次臂神经炎发作。右臂受累更频繁。 4 人患有腭裂。面部测量结果显示，与对照组相比，患者的距离显着降低。在几个人的颈部以及 1 名男子的头皮上观察到不寻常的皮肤褶皱和折痕。在 3 个家庭中，婴儿和幼儿的四肢出现较深的皮肤皱纹，随后他们患上了遗传性神经痛性肌萎缩症。因此，表型谱比以前认识的更宽，并且涉及非神经组织。

库伦鲍默等人（2005）总结了遗传性神经痛性肌萎缩症的临床特征，也称为以臂丛神经为主的神经痛性肌萎缩症。该疾病是一种影响臂丛神经的常染色体显性复发性神经病，由感染或分娩等环境因素引发。临床特征是复发性疼痛性臂丛神经病，伴有手臂肌肉无力和萎缩以及感觉丧失。大多数受影响的个体会在几周到几个月内完全或部分康复。一种更常见的散发性疼痛性臂丛神经病，称为 Parsonage-Turner 综合征，在临床上与 HNA 没有区别。臂丛神经炎的发作通常是由感染、免疫接种和剧烈使用患肢引发的。血液和臂丛神经出现炎症变化，表明免疫系统参与其中。许多但不是所有患有该疾病的个体都发现了畸形特征，例如眼距过低、内眦赘皮和罕见的腭裂（Pellegrino 等，1997）。

拉科恩等人（2008） 报道了一对年龄分别为 2.5 岁和 6.5 岁的兄妹，患有海航和畸形特征。畸形特征包括眼距过低、睑裂上斜、眉毛非常细、下斜、眼睛深陷和睑裂。两名同胞也有轻微的上睑下垂、内眦赘皮、鼻根凹陷、小口、耳朵位置较低、上耳轮非常宽的背侧旋转。男孩患有腭裂。两人的发育里程碑都是正常的。根据病史，父亲和祖母报告了肱肌无力的痛苦发作，伴有残余的消瘦和瘫痪，与海航的情况一致。父亲和祖母小时候的照片显示出与两个兄弟姐妹相似的畸形特征。遗传分析发现所有 4 个人的 SEPT9 基因（R88W；604061.0001）均存在杂合突变。该男孩最初被认为患有 BPES（110100），但通过基因分析排除了这一点。他的姐姐在 2.5 岁时肘部疼痛发作，当时被错误诊断为桡骨头半脱位。拉科恩等人（2008）强调，更广泛地认识海航的畸形特征可以促进该综合征的临床诊断。

▼ 诊断

库伦鲍默等人（2000） 代表欧洲 CMT 联盟报告了海航的诊断指南。相关的排除标准是发作前或发作期间无疼痛、全身神经病变的体征以及 PMP22 基因存在突变。

▼ 测绘

与 HNPP 的区别

尽管好发于臂丛神经的遗传性神经痛性肌萎缩症与易发生压力性麻痹的遗传性神经病有一些相似之处（HNPP；162500），但多项研究已证实它们是不同的疾病。 HNPP 与 17p12-p11.2 上 PMP22 基因（601097） 的缺失或结构异常有关，该基因与 Ia 型腓骨肌萎缩症（CMT1A；118220） 中的重复基因或点突变位点相同。在来自 3 个患有神经痛性肌萎缩症谱系的受影响成员中，Chance 等人（1994）没有发现与HNPP相关的缺失或PMP22结构中的任何异常。古德尔等人（1994） 表明，在 2 个神经痛性肌萎缩症家族的受影响成员中，PMP22 基因没有缺失、复制或突变，并且该疾病与 HNPP 区域中的任何其他基因都没有关联。因此，遗传证据支持这样的结论：从临床、电生理学和病理学研究来看，这两种疾病是不同的。温德班克等人（1995） 报道了一项更大的研究的相同结果，该研究涉及使用 DNA 探针进行荧光原位杂交，该探针与 HNPP 中删除的区域中的 17p11.2 杂交。他们的研究涉及来自 4 个不相关的 HNPP 家庭的 14 名成员和来自 3 个不相关的遗传性臂丛神经病家庭的 7 名成员。虽然所有 HNPP 患者均显示缺失，但 Windebank 等人（1995） 发现所有 10 名对照受试者和 7 名遗传性臂丛神经病患者的两个染色体 17 上都显示出正常的荧光信号。

与染色体 17q 的连锁

佩莱格​​里诺等人（1996） 分析了 2 个谱系以证明 HNA 与 17q 远端标记的连锁。在一个拥有 14 名受影响成员的大型土耳其血统中，Stogbauer 等人（1997） 证实了 17q 上存在突变位点，并通过定义侧翼标记，将该位点定位到 17q24-q25 上的 16-cM 区域。斯托格鲍尔等人（1997） 评论说，编码结缔组织蛋白的基因可能通过直接压力和血液供应减少而对遗传性神经痛性神经病至关重要。作为触发因素，已观察到剧烈使用受影响的手臂和分娩。 Geiger 等人提出了可能的免疫机制作为触发因素（1974）。

佩莱格​​里诺等人（1997） 评估了 6 个 HNA 家系的遗传同质性，发现 NAPB 基因座与染色体 17 存在连锁；标记 D17S939 的组合 lod 得分 = 10.94，theta = 0.05。交叉分析将基因座置于 D17S1603 和 D17S802 两侧约 4.0 cM 的间隔内。使用这些连锁标记对人/小鼠体细胞杂交体的 DNA 进行分析表明，17q25 条带含有 NAPB 基因座。

穆勒曼等人（2001） 排除了对应到 17q25 区域的几个基因作为参与 HNA 病因的候选基因：MLL septin 样融合基因（MSF; 604061）、胸苷激酶 1 基因（TK1; 188300） 和 SEC14 样基因1 基因（SEC14L1；601504）。这些基因定位在遗传性神经痛性肌萎缩症区域的克隆重叠群上。

Watts 等人利用 17q25 的一组高密度 DNA 标记（2002） 将遗传性神经痛性肌萎缩症的基因座缩小到大约 1 Mb 的间隔，两侧是标记 D17S722 和 D17S802。他们比较了来自美国 7 个谱系的 12 个标记的基因型，这些标记显示与 17q25 存在连锁。单倍型在 7 个谱系中的 6 个中确定了创始人效应，具有最小共享单倍型，进一步将基因座细化到大约 500 kb 的间隔。研究结果表明，对于来自美国的血统来说，相关基因中至少存在两种​​不同的突变。

▼ 异质性

克莱因等人（2009） 在 5 个患有 HNA 的北美亲属的受影响成员中发现了一个共同保守的 17q25 序列，这与创始人效应一致。然而，这些家族中的 SEPT9 基因没有发现突变，并且 SEPT9 mRNA 水平与对照相似。

▼ 分子遗传学

库伦鲍默等人（2005） 对 10 个先前报道的具有他们所谓的遗传性神经痛性肌萎缩症（HNA） 经典表型的多代家族进行了连锁分析。这些家庭来自不同的地理区域。对这些家族的信息重组体中的短串联重复（STR） 标记进行分离分析，可以将 HNA 基因座进一步减少到仅包含 2 个已知基因 SEC14L1 和 SEPT9（604061） 的 600 kb 间隔。库伦鲍默等人（2005） 对 SEPT9 的编码区进行了测序，包括其非翻译区（UTR）、多个剪接变体和替代的第一外显子。在 4 个患有 HNA 的家族中，他们在 SEPT9 基因的外显子 2 中发现了序列变异（262C-T）。这种转变导致氨基酸变化 R88W（604061.0001）。这 4 个家族没有共同的疾病相关单倍型，表明存在突变热点而不是始祖突变。基因组变异发生在潜在的超可变 CG 二核苷酸处。他们在一个家族中检测到 S93F 错义突变（604061.0002）。在另一个家族中，SEPT9 α 转录物（604061.0003） 的 5 素 UTR 中发现了变异。

汉尼拔等人在 42 个与海航无关的谱系中的 8 个中（2009） 发现了 SEPT9 基因的突变。 R88W 突变与创始人效应一致。

兰德斯沃克等人（2009） 在 SEPT9 基因（604061.0004） 中发现了一个基因内 38-kb 串联重复，该重复与 12 个具有共同创始人单倍型的北美家族中的 HNA 相关。所有谱系中的重复都是相同的，并且包括 645 bp 的外显子，其中已发现 2 个先前的 HNA 突变。

柯利等人（2010） 在来自 6 个不相关的海航家族的受影响个体中发现了影响 SEPT9 基因的杂合串联重复。所有重复项的大小不同，具有独特的断点，大小范围为 30 到 330 kb。所有重复共享的最小共同区域包括富含脯氨酸的 645 bp 外显子，其中先前已鉴定出 HNA 相关突变，表明该区域参与了该疾病的发病机制。与野生型蛋白质相比，其中五个重复产生了更大的蛋白质产物。最大的 330 kb 重复跨越整个 SEPT9 基因，并包括相邻基因 SEC14L1（601504） 的一部分；这种重复并没有产生异常的转录本或蛋白质，这表明单独增加 SEPT9 的剂量可能是造成这种疾病的原因。没有单一的机制导致这些重复的产生。 HNA 表型与 SEPT9 基因其他突变中观察到的表型相同。

▼ 历史

穆勒曼等人（2001） 认为，Dreschfeld（1886） 可能发表了第一份关于遗传性神经痛性肌萎缩症的报告，该报告的作者是一位 43 岁的女性，她曾遭受过 3 次上肢疼痛性无力发作，而她的姐姐也遭受过 7 次类似的发作。