46、XY 性别反转 3； SRXY3

46，XY 性别反转，部分或完全，与 NR5A1 相关
46,XY 性腺发育不全，部分或完全，伴或不伴肾上腺功能衰竭
性逆转，XY，伴或不伴肾上腺衰竭
性发育障碍，46，XY，NR5A1 相关

这种形式的 46,XY 性逆转是由染色体 9q33 上 NR5A1 基因（184757）的杂合突变引起的。

有关 46,XY 性别逆转的遗传异质性的讨论，请参阅 SRXY1（400044）。

▼ 命名法

根据双性人国际共识会议的讨论结果，Lee 等人（2006）提出了术语“性发育障碍”（DSD）取代了以前使用的术语“假两性畸形”， “双性人”，和“性逆转”。

▼ 临床特征

阿赫曼等人（1999）描述了一名表型为女性的患者，她在出生后的前 2 周内出现原发性肾上腺功能衰竭。她的核型为XY，推定诊断为先天性类脂性肾上腺增生症（201710）。 10 岁时，在青春期诱导前进一步检查了她的荷尔蒙状况。垂体促性腺激素对促性腺激素释放激素（152760）刺激有反应，但在用人绒毛膜促性腺激素刺激后没有睾酮反应（参见 118860）。值得注意的是，在剖腹手术中发现了正常的苗勒氏管结构，并且含有分化不良的小管和结缔组织的条纹状性腺被去除。患者性腺完全发育不全，包括正常的女性外生殖器和子宫保留。这与类固醇生物合成障碍形成鲜明对比，类固醇生物合成障碍中不存在子宫。透皮17-β-雌二醇凝胶诱导正常乳房发育。引入周期性孕激素后，她的子宫长大，月经规律。

▼ 遗传

Blecher 和 Erickson（2007）回顾了性发育的知识，并提出了一个新的范式，即性二态性先于性腺发育，即所谓的“性腺前阶段”。他们指出，缺乏睾丸激素不会产生正常的女性表型，他们表示，与经典范例相反，默认情况下不会发生女性发育。 Blecher 和 Erickson（2007）认为，最接近的性腺决定基因可能位于常染色体上，这些基因与性染色体的主要因素之间存在间接且复杂的相互作用。

▼ 分子遗传学

在一名 46,XY 完全性腺发育不全的患者中，Achermann 等人（1999）鉴定了 SF1（NR5A1）基因（184757.0001）外显子 3 中 2 bp 突变的杂合性，该基因编码部分 DNA 结合域。该发现提供了证据，证明 SF1 通过直接作用于 AMH（600957）或继发于支持细胞发育或功能异常来调节人类苗勒氏管结构的退化。

林等人（2006）研究了 117 名患有不明原因原发性肾上腺功能衰竭（即不是由先天性肾上腺增生、肾上腺脑白质营养不良或自身免疫性疾病引起）的儿童和成人中 DAX1（300473）和 SF1 突变的患病率。仅在 2 名 46,XY 性腺发育不全患者中发现导致肾上腺衰竭的 SF1 突变。林等人（2006）得出结论，导致人类肾上腺衰竭的 SF1 突变很罕见，并且更有可能与 46,XY 个体显着的雄激素不足和性腺功能障碍有关。

林等人（2007）分析了 30 名患有 46,XY 性发育障碍的患者的 NR5A1 基因，并在 4 名患者中发现了杂合错义突变（分别为 184757.0007-184757.0010）。其中三个突变显示肾上腺、Leydig 和 Sertoli 细胞系功能丧失，但在 1 名患者（184757.0010）中鉴定出的 L437Q 配体结合域突变体在这些细胞系统中保留了部分活性，这与较温和的临床表型一致。该患者（尿道下裂，男性性别分配）。

科勒等人（2008）分析了 27 名德国 46,XY 严重雄激素不足但无肾上腺功能不全患者的 NR5A1 基因，并在 5 名（18.5%）患者中鉴定出杂合突变；作者得出结论，NR5A1 突变是 46,XY 性发育障碍的相对常见原因。

洛伦索等人（2009）对 4 个具有 46,XY 性腺发育不全和 46,XX 原发性卵巢功能不全病史的家族以及 25 名散发性卵巢功能不全受试者的 NR5A1 基因进行了测序。他们在卵巢早衰患者（POF7；612964）以及 46,XY 疾病患者中发现了突变（参见 184757.0011-184757.0016）。受影响的受试者均未出现肾上腺功能不全的临床症状。

Harrison 等人通过对患有卵巢早衰的母亲及其患有部分性腺发育不全的 46,XY 儿子进行微阵列分析（2013）鉴定了染色体带 9q33.3 的 0.232 Mb 微缺失的杂合性，涉及 NR5A1 和其他 4 个基因。没有性发育障碍或 POF 的家族史，并且该突变似乎是在母亲中从头出现的。作者表示，这是第一个在 SRXY 和 POF 谱系中遗传的 NR5A1 微缺失，也是第一个与 POF 相关的 NR5A1 拷贝数变异（CNV）的报告。为了评估 DSD 州中 NR5A1 CNV 的频率，Harrison 等人（2013）使用 MPLA 筛查了 11 名具有 46,XY DSD 表型的患者、21 名患有或不患有隐睾的近端尿道下裂患者以及 35 名 POF 患者，但没有发现更多的 NR5A1 CNV。

▼ 动物模型

为了检查 Ftzf1 在完整小鼠中的作用，Luo 等人（1994）使用了 Ftzf1 基因的定向破坏。尽管在子宫内存活率正常，但所有 Ftzf1 缺失的动物均在出生后第 8 天死亡；这些动物缺乏肾上腺和性腺，并且严重缺乏皮质酮，这表明肾上腺皮质功能不全是可能的死亡原因。尽管性腺完全发育不全，雄性和雌性 Ftzf1 缺失小鼠仍具有雌性内生殖器。这些研究证实 Ftzf1 基因对于性分化和初级类固醇生成组织的形成至关重要。正常男性性别分化需要胚胎睾丸中的支持细胞产生苗勒氏管抑制物质（AMH；600957），这是一种导致苗勒氏管退化的 TGF-β 样激素。