脑面骨骼综合征 3； COFS3

有证据表明脑面部骨骼综合征 3（COFS3） 是由染色体 13q33 上的 ERCC5 基因（133530） 纯合突变引起。

ERCC5 基因的双等位基因突变还可导致着色性干皮病、G 组和/或科凯恩综合征（278780）。

▼ 说明

脑面骨骼综合征是一种严重的进行性神经系统疾病，其特征是产前出现关节弯曲、小头畸形和生长障碍。产后特征包括严重发育迟缓、先天性白内障（某些情况）以及皮肤明显的紫外线敏感性。存活超过 6 岁的情况很少见。 COFS 代表了由核苷酸切除修复（NER） 基因突变引起的疾病谱中最严重的一端，其中科凯恩综合征和着色性干皮病是较温和的 NER 相关表型（Drury 等人的总结，2014 年）。

有关脑面骨骼综合征的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 COFS1（214150）。

▼ 临床特征

哈梅尔等人（1996） 和 Nouspikel 等人（1997） 研究了一名男性，他的父母是健康的表兄弟，是摩洛哥人，患有极其严重的早发科凯恩综合症，导致 7 个月大时死亡。格雷厄姆等人（2001） 参考了 Hamel 等人报告的案例（1996） 作为脑面骨骼综合征之一。患者表现出产前生长缺陷、严重小头畸形、小眼症（无白内障）、腭裂、皮肤光敏性和脑萎缩（无钙化）。皮肤成纤维细胞对紫外线表现出极高的细胞敏感性，与经典 XP 中的敏感性相当。

德鲁里等人（2014） 报道了一个巴基斯坦血统的家庭，其中 3 对表兄弟姐妹所怀的 5 个胎儿在妊娠中期出现异常超声检查结果，包括挛缩和小头畸形。所有妊娠均被终止并接受尸检。不同的脑内发现包括 2 例脑室扩大、2 例延迟性脑开槽和 2 例小脑发育不全/后颅窝异常。存活超过 24 周的 1 个胎儿出现进行性水肿。没有一个胎儿患有白内障。

▼ 遗传

Drury 等人报道的 COFS3 在家庭中的遗传模式（2014） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

通过对巴基斯坦近亲亲属的连锁分析，其中 5 个胎儿受到 COFS 影响，Drury 等人（2014） 发现与染色体 13q32.3-q33.3 上的 9.3-Mb 区域存在关联（对数值为 5.0）。

▼ 分子遗传学

一名由近亲摩洛哥父母所生的男孩患有 COFS，最初由 Hamel 等人报道（1996），Nouspikel 等人（1997） 鉴定了 ERCC5 基因中的纯合截短突变（133530.0003）。

Drury 等人在来自具有 COFS3 的巴基斯坦大近亲亲属的 4 个胎儿中（2014） 在 ERCC5 基因（133530.0016） 中发现了一个纯合截断突变，预测 C 末端的丢失。通过连锁分析和外显子组测序相结合发现的突变与该家族中的疾病分离。没有对该变体进行功能研究。