先天性无巨核细胞血小板减少症; CAMT

有证据表明先天性无巨核细胞血小板减少症（CAMT） 可能是由染色体 1p34 上骨髓增殖性白血病病毒癌基因（MPL; 159530） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

先天性无巨核细胞血小板减少症（CAMT） 是一种罕见疾病，在婴儿期表现出来，其特征是孤立的血小板减少症和巨核细胞减少症，无身体异常（Muraoka 等，1997）。

金等人（2005）根据病程和结果提出了 CAMT 的新分类，并以 20 名患者为例：CAMT I 型（11 名患者）的特点是早发严重全血细胞减少、骨髓活性降低和血小板极低很重要。 CAMT II 型（9 名患者）病情较轻，其特征是出生第一年血小板计数短暂增加至接近正常值，并在 3 岁或以后出现骨髓衰竭。

▼ 临床特征

村冈等人（1997） 发现患有 CAMT 的患者在巨核细胞集落形成过程中对血小板生成素（TPO; 600044） 的反应有缺陷，克隆培养物中红系和骨髓祖细胞数量减少，骨髓单核细胞中缺乏 MPL mRNA，并且血清TPO水平升高。伊原等人（1999） 提供了 Muraoka 等人报告的患者的随访情况（1997）。她是一名 10 岁女孩，父母为非近亲日本人。她出生时看起来很健康；然而，实验室数据显示外周血中存在孤立性血小板减少症，并且骨髓中缺乏巨核细胞。骨髓中的血小板计数为 2,000。大脑磁共振成像（MRI）显示小脑蚓部发育不全，第四脑室和小脑池之间有交通。尽管存在这种畸形，孩子仍表现出正常的神经发育以及正常的身体和发育生长。淋巴细胞核型正常。除了血小板减少外，白细胞和红细胞计数也随着年龄的增长而逐渐减少。 6岁时，血清TPO水平显着高于健康对照者。

鲍尔迈尔等人（2001） 分析了 9 名先天性无巨核细胞血小板减少症患者的 TPO 产生和反应性缺陷。所有患者的血清中均发现高水平的TPO；然而，通过测试 TPO 与二磷酸腺苷在血小板活化中的协同作用或通过巨核细胞集落测定来测量，患有该疾病的患者的血小板和造血祖细胞对 TPO 没有反应性。流式细胞术显示，在分析的 3 名患者中，有 3 名患者表面不存在 TPO 受体 MPL 表达。对 8 名患者的 MPL 基因进行序列分析，结果显示所有患者均存在点突变。

鲍尔迈尔等人（2001） 指出，对来自德国不同诊所的 18 名 CAMT 患者的临床数据进行回顾性比较，结果将其分为 2 个不同的组。 I 组患者（约 60%）出现更严重的 CAMT 症状，早期从孤立性血小板减少症发展为全血细胞减少症。第二组患者在出生后第一年表现出血小板计数短暂增加，随后出现全血细胞减少症。

金等人（2005） 研究了 20 名患有 CAMT 的儿童，其中包括 Ballmaier 等人之前分析过的 7 名儿童的 TPO 反应性和 MPL 突变（2001）。 20 名儿童中有 6 名（30%）死亡。生存的预后因素是病程中血小板减少症和全血细胞减少症的严重程度；结果与初始血小板计数之间没有相关性。

彭伯顿等人（2006） 报道了一名英国男孩，经基因分析证实患有 CAMT。他在婴儿期出现血小板减少症，1岁时出现中性粒细胞减少症，5岁时发展为完全全血细胞减少症。骨髓活检显示发育不全，巨核细胞数量明显减少，无发育不良。他接受了捐献者造血干细胞移植，并在一年的随访中保持良好的稳定植入。

▼ 分子遗传学

人类 CAMT 和小鼠 mpl 缺陷之间的相当大的相似性促使 Ihara 等人（1999） 分析了 Muraoka 等报道的 CAMT 患者的 MPL 基因（1997）。 RT-PCR 或 Northern 印迹分析未在她的骨单核细胞中检测到 MPL。通过 DNA 研究，Ihara 等人（1999） 检测到 MPL 基因的 2 个突变的复合杂合性：外显子 4 中的 gln186-to-ter 取代（159530.0001） 和外显子 10 中的单核苷酸缺失（159530.0002）。

▼ 基因型/表型相关性

金等人（2005） 发现具有较严重的 CAMT I 型表型的患者携带无义 MPL 突变，预计会导致 TPO 受体完全丧失，而具有较轻的 II 型表型的患者则携带影响 TPO 受体胞外域的 MPL 基因错义突变。 TPO受体。金等人（2005）表明后一种突变可能导致蛋白质具有残留功能和较温和的表型。

▼ 动物模型

动物研究表明，Mpl 基因缺陷会导致无巨核细胞血小板减少症、造血祖细胞数量减少以及循环 TPO 浓度增加，但没有身体或发育异常。格尼等人（1994） 发现 Mpl 缺失小鼠的血小板和巨核细胞数量减少了 85%，但其他造血细胞类型的数量正常。这些小鼠的循环 TPO 浓度也有所增加。这些结果表明MPL通过其配体TPO的激活特异性调节巨核细胞生成和血小板生成。