角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征，常染色体隐性遗传; KIDAR

鱼鳞状红皮病、角膜受累和耳聋
常染色体隐性儿童综合征
DESMONS 综合症

有证据表明常染色体隐性角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征（KIDAR）是由染色体 22q12 上 AP1B1 基因（600157）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

常染色体隐性角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征（KIDAR）的特点是新生儿发病的鱼鳞病红皮病和严重的感音神经性耳聋，伴有儿童期生长发育迟缓和发育迟缓。在成年期观察到严重的角膜疤痕并伴有视力丧失。据报道，一些患者血浆铜和铜蓝蛋白水平较低（Alsaif 等人，2019；Boyden 等人，2019）。

KID 综合征的常染色体显性遗传形式（KIDAD; 148210）是由染色体 13q12 上的 GJB2 基因（121011）突变引起的。

AP1S1 基因（603531）突变会导致具有重叠特征的疾病（MEDNIK; 609313）。

▼ 临床特征

德斯蒙斯等人（1971）描述了 3 个兄弟姐妹，他们的父母都是表亲，患有先天性鱼鳞病样红皮病和严重的感音神经性耳聋。最年长的同胞有双侧外翻，但未报告角膜病变。所有儿童均在儿童早期表现出脊柱前凸过度和腹部肿胀，且生长迟缓。中年检查时，3名同胞均出现肝肿大、肝硬化和糖原储存。

克莱默斯等人（1977）研究了一名在新生儿期患上鱼鳞病样红皮病的 18 岁女性。 4岁时被诊断出耳聋，11岁时出现畏光和慢性眼睑结膜炎，当时荧光素染色发现轻微角膜缺损，并观察到角膜血管翳。 18岁时，她的指甲粗大，甲下角化，头皮毛发脆弱，眉毛、睫毛稀疏，腋毛、阴毛均缺失。她患有无汗症，牙齿发育不完整，牙齿小而畸形。两个角膜均显示有血管翳。心理测试智力正常。作者指出了文献中报道的 8 个类似案例。

威尔逊等人（1991）报道了一名 18.5 岁的妇女，她从婴儿期就患有鱼鳞病样红皮病，她在 3 岁时发现感音神经性耳聋，并在 12 岁时发现圆锥角膜并伴有近视和畏光。她的头发粗糙，角膜翳，舌头宽阔，前乳头很大。神经系统检查正常，但智商约为 60 左右。她在 15 岁时初潮，并出现子宫出血并伴有凝血功能障碍，这促使进行肝脏评估。实验室数据与脾功能亢进和慢性肝病一致，血清铜略有升高。 CT 扫描显示食管静脉曲张、肝右叶萎缩、左叶肿大以及脾肿大。肝活检显示绿色结节组织，光镜下微结节性肝硬化破坏了正常的肝脏结构。她患有进行性肝衰竭，最终接受了肝移植；肝切除标本中显示出丰富的铜。

尤雷卡等人（1985）描述了一名 7 岁的南斯拉夫女孩，她从出生起就患有红斑角化病样鱼鳞病皮肤，12 个月大时诊断出严重的感音神经性耳聋，2 岁时出现血管化角膜炎。她还表现出少汗症、指甲营养不良和疤痕性脱发。头部 CT 扫描显示小脑延髓池明显增大，伴有小脑萎缩，患者智商为 80。受影响皮肤的穿刺活检显示“篮状编织”结构。角化过度、棘皮症和乳头状瘤病，伴有表皮毛囊堵塞和血管周围轻度非特异性炎症浸润。染色显示平滑肌和血管壁中有大量糖原；电子显微镜显示过量的糖原广泛积累在真皮细胞的细胞质内，包括平滑肌和血管壁、神经周围细胞、雪旺细胞、轴突和结缔组织细胞。

阿尔赛夫等人（2019）研究了一名 4.3 岁女孩和她 1.5 岁的兄弟（患者 1 和 2），出生于巴基斯坦血统的近亲父母，以及一名无关的 4.5 岁男孩（患者 3），出生于巴基斯坦。沙特血统的近亲父母，患有鱼鳞病、红皮病、重度耳聋、毛发稀疏和整体发育迟缓，他们的 AP1B1 基因突变为纯合子。所有人都在儿童早期发育迟缓，其中 2 名同胞患有肠病，需要胃造口管喂养。 3 名同胞的血浆铜和铜蓝蛋白水平均较低，2 名同胞患有肝病，其中兄弟肝肿大；然而，肝脏中的铜含量没有增加。其他特征包括患者 2 的双侧外翻和患者 3 的掌跖角化症，据报道，两名年龄较大的孩子智力发育受损。

博伊登等人（2019）描述了一名 33 岁男性（患者 424）和一名无关的 11 个月大女孩（患者 1325）患有鱼鳞病红皮病、耳聋和畏光，以及发育迟缓和发育迟缓。该男子还表现出外翻并伴有角膜疤痕，导致成年后视力几乎完全丧失，以及无汗症、舌裂、牙龈破坏和牙齿脱落。两名患者均患有轻度掌跖角化症。 1325号患者的皮肤组织学显示基底层上方角质形成细胞局灶性分离，致密角化过度，表皮增殖层内嗜碱性小泡数量异常多； 424 号患者的透射电子显微镜证实存在大的胞质内空泡。对患者角质形成细胞进行各种蛋白质标记物的染色显示表皮分化异常和过度增殖，以及细胞间连接蛋白的错误定位。

沃恩韦格等人（2021）报道了一名 2.5 岁的德国女孩患有 KIDAR 和 AP1B1 基因突变。两周大时，她出现了鱼鳞病样红皮病和慢性严重瘙痒症。观察到全身发育迟缓和发育迟缓，以及部分脱发、双侧外翻和足底表面增厚。血细胞计数正常，极长链脂肪酸（VLCFA）、铁、锌、铜和铜蓝蛋白的血清水平也正常。她患有慢性腹泻，但在 2.5 岁时生长参数有所改善。她还被诊断出患有双侧耳聋，并患有畏光症。作者指出了与之前描述的 AP1B1 突变患者的相似之处，包括在童年后期对严重发育迟缓和生命最初几个月观察到的发育迟缓的补偿。

伊藤等人（2021）研究了一名患有鱼鳞病、发育迟缓、耳聋以及 AP1B1 基因突变的 2 岁日本男孩。他出生时几乎全身都有丘疹和中度红皮病皮肤角化过度。头发正常。他患有听力损失以及中度智力和运动发育迟缓，5个月大时无法抬起头。他还患有肠炎、肠套叠和反复感染。实验室分析显示血清钙低、碱性磷酸酶非常高，以及血清铜和铜蓝蛋白水平低。

法吉希等人（2022）报告了一名 6.5 岁的伊朗男孩，患有发育迟缓、角膜炎、鱼鳞病和听力损失，且 AP1B1 基因突变。他的发育迟缓，运动里程碑延迟了 6 至 12 个月。他有复发性乳突炎、鼻窦炎和中耳炎病史，影像学显示乳突气室次全闭塞。听觉检查显示完全感音神经性耳聋，耳蜗囊性和发育不良改变提示蒙迪尼发育不良，前庭导水管轻度扩张。他不会说话，但这归因于他严重的听力损失。其他特征包括掌跖角化症、白色鳞状皮肤鱼鳞病和红皮病，以及稀疏的头发和眉毛。他还患有与畏光、红斑、疼痛和角膜疤痕相关的角膜炎。脑部 MRI 显示胼胝体轻度变薄，提示低度发育不全。实验室分析显示转氨酶和碱性磷酸酶持续高水平，血浆铜和铜蓝蛋白水平低。

临床变异性

梅里克等人（2021）描述了一名 7 岁土耳其女孩患有鱼鳞病、发育迟缓、听力损失、畏光、高度近视、肝肿大和慢性腹泻，以及 AP1B1 基因突变。检查发现轻度智力障碍；全身性鱼鳞病、红皮病和角化过度；以及头发、眉毛稀疏的局部脱发。她还表现出以前在 AP1B1 或 AP1S1 突变患者中未报道过的特征，包括严重身材矮小、生长激素（GH1；139250）缺乏和甲状腺功能减退症。用于检查周围神经病变的肌电图检查结果正常，血清转氨酶、铜、铜蓝蛋白、锌和 VLCFA 水平正常。

▼ 遗传

Desmons 等人报道的 KID 综合征在家庭中的遗传模式（1971）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Alsaif 等人在 2 名巴基斯坦裔同胞（患者 1 和 2）和一名患有鱼鳞病红皮病和耳聋的无关沙特男孩（患者 3）中进行了研究（2019）分别鉴定了 AP1B1 基因中的微缺失（600157.0001）和剪接突变（600157.0002）的纯合性。他们未受影响的父母是突变杂合子。所有 3 名患者的血浆铜和铜蓝蛋白水平均较低，作者指出这些患者的表型与 MEDNIK 综合征（609313）的表型有重叠，后者与铜代谢异常有关；然而，Alsaif 等人的患者（2019）没有出现神经病变，也没有表现出铜中毒或蓄积。

Boyden 等人从一大群患有角化障碍（伴有或不伴有相关综合征特征）的个体中（2019）鉴定了 2 名不相关的鱼鳞病红皮病、耳聋和畏光患者，他们在 AP1B1 基因中存在双等位基因突变：一名 33 岁男性（患者 424），为错义突变复合杂合子（C144R；600157.0003）和一名1-bp 缺失（600157.0004），以及一名 11 个月大的阿什肯纳兹犹太女孩（患者 1325），她是纯合无义突变（E792X；600157.0005）。两名患者还表现出掌跖角化症，老年患者出现角膜疤痕，导致成年后视力几乎完全丧失。

Meric 等人对一名患有鱼鳞病、发育迟缓和耳聋的 7 岁土耳其女孩进行了研究（2021）进行了全外显子组测序（WES），并鉴定了 AP1B1 基因中错义突变的纯合性（L223P；600157.0006）。桑格测序证实了这一突变，她未受影响的表亲父母是该变异的杂合子。

Vornweg 等人对一名患有 KIDAR 综合征的 2.5 岁德国女孩进行了全外显子组和桑格测序（2021）鉴定了 AP1B1 基因中先前报道的 1-bp 缺失（600157.0004）和错义突变（R108W; 600157.0007）的复合杂合性。她的健康非近亲父母均具有其中一种变异的杂合子。

Ito 等人通过 WES 对一名患有鱼鳞病、发育迟缓和耳聋的 2 岁日本男孩进行了研究（2021）鉴定了 AP1B1 基因 Q618X（600157.0008）和 Q866X（600157.0009）中无义突变的复合杂合性。桑格测序证实了他未受影响的父母中的一个变异存在杂合性。

由 WES 对一名 6.5 岁伊朗男孩进行 KIDAR、Faghihi 等人的研究（2022）鉴定了 AP1B1 基因中无义突变的纯合性（Y421X; 600157.0010）。桑格测序证实，他未受影响的表亲父母是杂合突变，而公共变异数据库中未发现这种突变。