成纤维细胞生长因子 5； FGF5

HGNC 批准的基因符号：FGF5

细胞遗传学位置：4q21.21 基因组坐标（GRCh38）：4:80,266,588-80,291,017（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

詹等人（1988）鉴定了第五种与成纤维细胞生长因子相关的癌基因，并将其命名为 FGF5。另外 4 个是 FGFA（131220）、FGFB（134920）、INT2（164950）和 HST（164980）。 FGF5 是在用人类肿瘤 DNA 转染 NIH 3T3 细胞时通过 DNA 重排获得转化潜力时发现的。 FGF5 序列的两个区域（包含 267 个氨基酸残基中的 122 个）与 FGF 癌基因家族的其他 4 个成员的序列具有 40% 至 50% 的同源性。研究发现 FGF5 在新生儿大脑和所检查的 13 个人类肿瘤细胞系中的 3 个中表达。

使用 PCR 扩增 FGF5 及其较短形式 FGF5S 的片段，Higgins 等人（2014）观察到这两种形式在人类枕部头皮皮肤和拔毛纤维中的表达。头皮皮肤的免疫组织化学证实了人毛囊的上外根鞘细胞以及小圆形毛囊周围细胞中存在 FGF5。

▼ 基因结构

FGF5 基因包含 3 个外显子（Zhan 等，1988），这是 FGF 癌基因家族成员的典型结构。

▼ 测绘

阮等人（1988）通过原位杂交将FGF5基因定位到4q21。因此，它与相关的 HST 和 INT2 基因不在同一簇中，这些基因在一些肿瘤细胞中共扩增，并由 Nguyen 等人发现（1988），使用脉冲场凝胶分析，仅相隔 40 kb。 Dionne 等人通过聚合酶链式反应（PCR）扩增体细胞杂交体 DNA 中的靶序列。 Mattei 等（1990）将 FGF5 基因定位到染色体 4。通过原位染色体杂交，Mattei 等人（1992）证明小鼠中的相应基因位于染色体 5 上。

▼ 基因功能

C2 细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）从浸润肾细胞癌的人 CTL 中克隆，可杀死过度表达 FGF5 的癌细胞。花田等人（2004）表明C2细胞识别人白细胞抗原-A3 MHC I类分子，呈递通过蛋白质剪接产生的9残基FGF5肽。该过程之前在植物和单细胞生物中严格描述过，需要对多肽片段进行后切除，然后连接新释放的 C 端和 N 端残基。脊椎动物中蛋白质剪接的发生对于脊椎动物蛋白质组的复杂性以及自身和外源肽的免疫识别具有重要意义。

为了评估 FGF5 对人类毛发周期的影响，Higgins 等人（2014）在重组 FGF5 存在的情况下培养显微解剖的人头皮毛囊。在重组 FGF5 存在下，毛囊在 2 至 4 天后过早进入退行期，而未处理的毛发在 5 至 7 天后进入退行期。与重组 FGF5 蛋白一起孵育后，生长显着降低。希金斯等人（2014）的结论是，虽然缺乏 FGF5 会导致毛发长度增加，如毛发肥大症（TCMGLY; 190330）中所见，但过度暴露于 FGF5 会通过启动退行期来抑制器官培养模型中的毛发生长。

▼ 分子遗传学

Higgins 等人在来自 3 个不相关的巴基斯坦患有毛发肥大症家庭（190330）的受影响个体中（2014）鉴定了 FGF5 基因突变的纯合性（分别为 165190.0001-165190.0003）。这些突变在每个家族中随疾病而分离，但在 50 个种族匹配的对照或公共数据库中均未发现。免疫荧光研究表明，从受影响个体拔下的前臂毛发纤维中完全不存在 FGF5。希金斯等人（2014）得出结论，FGF5 是毛发生长的重要调节剂。

▼ 动物模型

赫伯特等人（1994）发现通过胚胎干细胞中的基因靶向产生的 Fgf5 基因无效等位基因纯合的小鼠具有异常长的毛发。这种表型似乎与自发突变“angora”纯合小鼠的表型相同（去）。转基因突变体和“go”突变体无法相互互补，并且发现 go 纯合子的 DNA 中 Fgf5 的外显子 1 被删除。在野生型小鼠的毛囊中检测到 Fgf5 的表达，并在毛发生长周期的生长期 VI 阶段定位于外根鞘。这些发现被解释为 FGF5 作为毛发伸长抑制剂的证据，从而确定了一种分子，其正常功能显然是在毛发生长周期中调节毛囊进展的一个步骤。寻找普遍性多毛症（145700, 145701）以及其他形式的多毛症（例如多毛肘症）（139600）中的 FGF5 基因突变将很有意义。

卡迪厄等人（2009）对来自 80 多个家养品种的 1,000 多只狗进行了全基因组关联研究，以确定与犬毛皮表型（皮毛生长模式、长度和卷曲）相关的基因。利用品种间和品种内的变异性，他们鉴定了 3 个基因的不同突变：RSPO2（610575）、FGF5 和 KRT71（608245），这些突变共同解释了美国纯种狗的大多数皮毛表型。这 3 个基因的突变组合导致了狗 7 种不同类型的皮毛表型。因此，卡迪厄等人（2009）得出的结论是，一系列不同且看似复杂的表型可以简化为仅少数基因的组合效应。 FGF5 基因中的一个 SNP 与狗的毛发长度有关。

▼ 等位基因变异体（3 个精选示例）：

.0001 TRICHOMEGALY
FGF5、IVS2DS、1-BP DEL、+1G

Higgins 等人在患有毛发肥大症的巴基斯坦近亲大家庭的受累成员中（TCMGLY；190330）（2014）鉴定了 FGF5 基因内含子 2（c.459+1delG）供体剪接位点 1 bp 缺失的纯合性。这种突变在家族中随疾病而分离，在 50 个种族匹配的对照组或公共数据库中均未发现。对拔下的前臂毛发纤维进行的整体免疫荧光研究表明，与对照组相比，患者毛发中完全不存在 FGF5，并且 FGF5S 水平非常低。

.0002 TRICHOMEGALY
FGF5、2-BP DEL、159TA

Higgins 等人在患有毛发肥大症的巴基斯坦近亲大家庭的受累成员中（TCMGLY；190330）（2014）鉴定了 FGF5 基因外显子 1 中 2 bp 缺失（c.159_160delTA）的纯合性，预计会导致影响 FGF5 及其较短形式 FGF5S 的移码。这种突变在家族中随疾病而分离，在 50 个种族匹配的对照组或公共数据库中均未发现。对拔下的前臂毛发纤维进行的整体免疫荧光研究表明，与对照组相比，患者毛发中完全不存在 FGF5 或 FGF5S。

.0003 TRICHOMEGALY
FGF5、TYR174HIS

Higgins 等人在一名患有毛发肥大症的巴基斯坦患者中（TCMGLY; 190330）（2014）鉴定了 FGF5 基因外显子 3 中 c.520T-C 转变的纯合性，导致疏水核心内高度保守的残基处发生 tyr174-to-his（Y174H）取代。这种突变在家族中随疾病而分离，在 50 个种族匹配的对照组或公共数据库中均未发现。