先天性肌强直，常染色体显性遗传

汤姆森病；THD

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有证据表明常染色体显性先天性肌强直（汤姆森病）是由染色体 7q34 上编码骨骼肌氯离子通道 1（CLCN1; 118425） 的基因杂合突变引起的。

常染色体隐性先天性肌强直或贝克尔病（255700） 也是由 CLCN1 基因突变引起。

▼ 说明

常染色体显性先天性肌强直是一种非营养不良性骨骼肌疾病，其特征是肌肉僵硬和肌肉在随意收缩后无法放松（Sun et al., 2001）。与贝克尔病相比，汤姆森病不太常见，也不太严重。

另请参见先天性副肌强直（PMC; 168300） 和钾加重性肌强直（608390），这是由 SCN4A 基因突变引起的重叠表型（603967）。

▼ 临床特征

先天性肌强直是由丹麦医生朱利叶斯·汤姆森（Julius Thomsen, 1876） 在他自己的家族中首次描述的。后续报告（Thomasen，1948）确定了连续 7 代有 64 名受影响者。伯特（Birt，1908）的血统书显示出跨代的情况，他和汤姆森一样，也受到了影响。

Isaacs（1959） 报道了一对患有先天性肌强直的母子。奎宁、局部普鲁卡因、普鲁卡因酰胺、胰岛素、注射50%硫酸镁、箭毒、负荷钠和去钠对母亲肌强直没有影响。然而，当使用可的松和氯噻嗪实现钾消耗时，出现了显着的改善。仅用氯噻嗪治疗后，儿子的病情有所好转。 Pasternack 和 Lindqvist（1962） 描述了 3 代 6 例病例，并亲自检查 4. Celesia 等人（1967）报道了单体先天性肌强直，这可能是由于体细胞突变所致。

Sanders（1976）报道了一个具有先天性肌强直显性遗传的家族。两名受影响的家庭成员出现肌肉收缩疼痛和甲状腺功能减退症；他们在甲状腺替代治疗后表现出改善。

Becker（1977） 提供了肌强直的分类，并提出了 3 种，也许 5 种不同类型的显性肌强直。 I 型是典型的汤姆森病。 II型以Becker系列中的4个家族为代表，其特点是肌肉疼痛和病程波动。在 III 型中，肌强直与寒冷有显着关系，尤其是在眼睛、鼻子和嘴巴周围的肌肉中。它与先天性副肌强直（168300） 的不同之处在于不存在寒冷引起的麻痹。 IV 型和 V 型虽然没有明显区别，但其特征分别是缺乏面部肌肉受累和孤立的舌部叩击性肌强直。莱曼-霍恩等人（1995） 评论说，贝克尔发现许多形式的常染色体显性肌强直表现出与汤姆森病的经典形式不相符的临床表现。后来发现这些疾病是由编码肌肉钠通道 α 亚基（SCN4A；603967）的基因突变引起的。这些非典型 Thomsen 病例现在被归类为钾加重性肌强直（608390），比 Thomsen 病更常见。

杜普雷等人（2009）报道了来自 4 个不相关家庭的 9 名法裔加拿大患者患有由杂合 CLCN1 突变引起的常染色体显性肌强直（参见例如 S189F；118425.0018）。平均发病年龄为 13 岁（范围：2 至 20 岁）。最常见的临床特征包括叩击性肌强直（44%）、握力肌强直（56%）、热身现象（100%）、全身肥大（78%）、全身肌肉僵硬（78%）以及低温加剧（ 56%）。不太常见的特征包括眼睑迟滞（11%）、眼睑肌强直（22%）、舌肌强直（22%）和肌肉疼痛（11%）。没有人出现虚弱症状，也没有人试图使用药物来缓解症状。大约一半受影响的女性报告在月经或怀孕期间症状加重，而绝经后症状减轻。有些人还报告说，酒精可以改善症状。电生理学研究显示，与隐性 CLCN1 突变患者相比，肌强直和 CMAP 下降较轻，但与显性 SCN4A（603967） 突变患者相比，结果相似。

利维奥尔肌强直

左肌强直是常染色体显性遗传性肌强直的一种轻度形式，由 de Jong（1966） 首次描述。西西利亚诺等人（1988）报道了2个患有类肌强直的家庭。受影响的个体有孤立性肌强直，但没有肌肉无力、萎缩或肥大。他们认为，左肌强直是一种“低表达性变异”。汤姆森病。

莱曼-霍恩等人（1995）报道了一个家庭，其中两个兄弟和他们的母亲患有类肌强直。兄弟俩在 5 岁时就开始出现肌肉松弛障碍，这种情况在运动时尤为明显。体格检查显示骨骼肌营养正常、眼睑滞后、叩击性肌强直、前臂肌肉最明显的轻度肌强直、“热身”肌张力增高。现象，且无肌无力。肌电图显示肌强直运行。大腿和腿部肌肉的肌肉活检和 CT 扫描均正常。

▼ 诊断

Fournier 等人在 22 名先天性副肌强直患者（PMC; 168300）、14 名钠通道性肌强直患者（608390） 和 18 名 CLCN1 基因突变的肌强直患者中进行了研究（2006） 发现低温能够夸大肌电图结果，从而使肌电图结果与遗传缺陷之间存在明确的相关性。患有 PMC 的患者在低温下复合肌肉动作电位明显恶化。患有钠通道肌强直的患者往往不会表现出复合动作肌电位的下降，而那些因 CLCN1 突变而患有肌强直的患者往往会在运动时表现出肌肉电位的改善，并伴有临床热身现象。

▼ 临床管理

Hughes 和 Wilson（1991） 报道了抗组胺药，特别是安他唑啉和曲美嗪对先天性肌强直的明显益处。

▼ 发病机制

Lipicky 和 ​​Bryant（1973） 发现先天性肌强直患者的肋间肌活检中肌膜氯离子电导率显着降低，表明氯离子通道存在缺陷。

普塔塞克等人（1993） 讨论了强直性肌肉疾病的遗传学和生理学：由染色体 17 上 SCN4A 基因（603967） 突变引起的钠通道疾病；氯离子通道紊乱；强直性肌营养不良（DM1; 160900） 由 19q13 上 DMPK 基因（605377） 突变引起。

▼ 测绘

由于先天性肌强直和小鼠染色体疾病 Adr 之间的相似性（对应到小鼠染色体 7），Abdalla 等人（1992） 在同源区域 7q35 上寻找与人类 TCRB 基因（参见 186930）的连锁。在 4 个谱系中，他们发现重组分数为 0.10 时最大累积 lod 得分为 3.963（1-lod 支持区间 = 0.048-0.275）。阿卜杜拉等人（1992） 排除了 7q31 上 CFTR 基因（602421） 两侧至少 24 cM 以及 17q 上 SCN4A 和 GH1 基因（139250） 的先天性肌强直连锁。

Koch 等人在 4 个患有汤姆森病的家庭中（1992） 在 7q35 上发现了与 CLCN1 基因的连锁（最大多点 lod 得分为 4.58，theta = 0.0）。

▼ 分子遗传学

在 3 个患有常染色体显性先天性肌强直的不相关家庭的受影响成员中，George 等人（1993） 鉴定了 CLCN1 基因中的杂合突变（G230E; 118425.0002）。研究结果表明汤姆森病和贝克尔病是等位基因。

在患有常染色体显性先天性肌强直的 Thomsen 家族成员（Thomasen，1948）中，Steinmeyer 等人（1994） 鉴定了 CLCN1 基因中的杂合突变（P480L; 118425.0006）。

在鉴定出常染色体隐性遗传先天性肌强直患者的 CLCN1 基因突变后，Koch 等人（1992） 得出结论，CLCN1 基因突变可导致显性或隐性先天性肌强直。隐性形式可以根据功能完全丧失来解释。在产生汤姆森病中占主导地位的突变可以通过通道的同源多聚体结构来解释，由此突变基因编码的通道亚基与正常等位基因编码的功能亚基结合并使其失活。

Sun等人在来自挪威和瑞典的18个无亲缘关系家庭的受影响成员中，患有先天性肌强直的常染色体显性遗传（5个家庭）和常染色体隐性遗传（13个家庭）（2001） 在 CLCN1 基因中发现了 8 个不同的突变，其中包括 3 个新突变。十五名先证者的两个等位基因均发生突变； 2 人的单个等位基因发生突变，2 人没有 CLCN1 突变。大多数患者都是复合杂合子，具有所有可能的突变组合，即使在具有显性遗传模式的家庭中也是如此。先天性肌强直明显显性分离的家庭实际上可能代表隐性遗传，由于某些突变的高群体携带频率，未发现杂合个体结婚。这些发现，加上差异很大的临床表现，对显性汤姆森病或隐性贝克尔病的分类提出了挑战。孙等人（2001） 认为大多数先天性肌强直病例表现出带有一些修饰因素或遗传异质性的隐性遗传。

在先证者患有汤姆森病的 2 个哥斯达黎加家庭（家庭 1 和家庭 4）中 Vindas-Smith 等人（2016） 通过 CLCN1 基因的双向测序鉴定了 CLCN1 基因的杂合突变（分别为 F167L；Q412P，118425.0022），并通过 RFLP-PCR 进行确认。带有 F167L 突变的 CLCN1 的功能研究没有显示门控参数或通道电导的改变。对非洲爪蟾卵母细胞中表达的带有 Q412P 突变的 CLCN1 的功能研究表明，表面表达减少，电流密度降低。维达斯-史密斯等人（2016） 得出结论，Q412P 突变会诱导严重的折叠缺陷，导致其在与野生型亚基二聚化之前降解。

阿尔塔穆拉等人（2018） 评估了 CLCN1 基因 C 末端区域的 7 个突变与常染色体显性汤姆森病或常染色体隐性贝克尔病相关的功能意义。将具有每个突变的 CLCN1 转染至 HEK293 细胞中，并通过膜片钳分析进行分析。其中 5 个突变位于 CBS2 结构域（V829M、T832I、V851M、G859V、L861P），其中 2 个突变位于 C 端肽（P883T、V947E）。位于残基829和835之间以及残基883中的突变导致电压依赖性的改变。残基 851 和 859 之间以及残基 947 中的突变导致氯电流减少。结果与 CBS2 在蛋白质通道门控中的作用一致，并证明了 C 肽区域在蛋白质功能和表达中的重要性。

苏特林等人（2022） 评估了 233 名先天性肌强直患者中发现的 95 个 CLCN1 突变的功能意义，其中包括 34 个新突变。改变激活电压依赖性的突变聚集在跨膜域的前半部分，而导致电流缺失的突变聚集在跨膜域的后半部分。导致显性功能特征聚集在 TM1 结构域中的突变，以及与隐性功能特征相关且激活电压依赖性没有变化的变异聚集在 TM2 结构域中。细胞内结构域的突变与显性遗传模式无关。

利维奥尔肌强直

Lehmann-Horn 等人有 2 名患有左肌强直的兄弟（1995） 鉴定了 CLNC1 基因中的杂合突变（118425.0007）。研究结果表明，左肌强直是汤姆森病的一种变异或等位基因形式，由于突变导致临床表现低。

▼ 群体遗传学

孙等人（2001）指出，全球先天性强直性肌强直的患病率（显性和隐性形式）为 1:100,000。在挪威北部人口中，Sun 等人（2001）发现患病率约为 9:100,000，与芬兰的经验相当。

▼ 动物模型

贝克等人（1996）指出，目前关于常染色体显性先天性肌强直或汤姆森病病理生理学的假设最初是根据对强直性山羊的研究提出的，这是一种患有严重常染色体显性先天性肌强直的不寻常品种，其临床和临床上与人类疾病非常相似。它的继承方式。贝克等人（1996） 证明强直山羊的表型是由于 Clcn1 基因杂合突变造成的，证实它是汤姆森病的动物模型。

▼ 历史

Torbergsen（1975） 描述了伴有肌肉肥大和过度易激惹的肌强直，已传了 3 代，并在男性之间遗传，他坚持认为这种疾病与 Thomsen 先天性肌强直不同。参见波纹肌病（606072）。

Iaizzo 等人的研究（1991） 认为钠通道功能障碍是汤姆森病的主要缺陷。

科赫等人（1989） 将先天性肌强直排除在染色体 19 上强直性肌营养不良基因座（160900） 9 cM 范围内，表明这 2 种疾病不是等位基因。普塔塞克等人（1992） 排除了先天性肌强直与 17q 上的 SCN4A 钠通道基因（603967） 的连锁。