甘露糖苷酶，β A，溶酶体; MANBA

MANB1
甘露聚糖酶

HGNC 批准的基因符号：MANNBA

细胞遗传学位置：4q24 基因组坐标（GRCh38）：4:102,630,770-102,760,968（来自 NCBI）

▼ 说明

β-甘露糖苷酶（EC 3.2.1.25）是一种溶酶体酶，可催化糖蛋白 N-连接寡糖部分降解途径中最后的外切糖苷酶步骤（Alkhayat 等，1998）。糖蛋白的 N-连接寡糖侧链中最里面的甘露糖基残基处于 β-连接中。

另请参见 α-甘露糖苷酶（MAN2B1；609458）。

▼ 克隆与表达

莱普兰特等人（1996）确定了山羊β-甘露糖苷酶cDNA编码区的完整序列。该 cDNA 编码 879 个氨基酸的肽，具有 4 个潜在的 N-糖基化位点。山羊和牛 cDNA 的比较表明，96.3% 的核苷酸和 95% 的推导氨基酸是相同的。

阿尔卡亚特等人（1998）使用 cDNA 文库筛选、RT-PCR 和 cDNA 末端 5 引物快速扩增（RACE）相结合，对人类 MANB1 基因的整个编码区进行了测序。复合cDNA为3,293个核苷酸，由87个核苷酸的5引物非翻译区、2,640个核苷酸的编码区和566个核苷酸的3引物非翻译区组成。多组织 Northern 印迹分析表明有一个 3.7-kb 的转录本。

▼ 基因结构

MANBA 基因包含 17 个外显子（Alkhayat 等，1998）。

▼ 测绘

Lundin（1987）通过证明与镉抗性（cdm）基因以及 Adh3 基因座的连锁，将小鼠 β-甘露糖苷酶基因座定位到小鼠染色体 3（参见 103730）。人类的 ADH3 基因座位于染色体 4 上，该基因座携带至少 2 个染色体 3 上的其他基因：EGF（131530）和 FABP2（134640）。

阿尔卡亚特等人（1998）通过研究一组体细胞杂交系，包括在人类染色体 4 的重叠区域中存在各种缺失的体细胞杂交系，将人类 MANBA 基因对应到染色体 4q22-q25。

▼ 分子遗传学

Kleijer 等人报道，来自捷克吉普赛家庭的 2 名受影响同胞患有 β-甘露糖苷中毒（MANSB; 248510）（1990），Alkhayat 等人（1998）鉴定出 MANBA 基因中的纯合突变（609489.0001）。

Sedel 等人在一名患有 β-甘露糖苷中毒的法国患者中进行了研究（2006）鉴定了 MANBA 基因中 2 个突变的复合杂合性（609489.0003 和 609489.0004）。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。塞德尔等人（2006）指出，来自 4 个家庭的 5 名患者报告了 MANBA 基因突变。

Poenaru 等人之前报道过一名患有严重 β-甘露糖苷中毒的欧洲血统患者（1992），Riise Stensland 等人（2008）鉴定了 MANBA 基因中 2 个突变的复合杂合性（609489.0005 和 609489.0006）。里瑟·斯坦斯兰等人（2008）指出，已报告了来自 16 个家庭的 20 名患者。

在 2 名 β-甘露糖苷中毒患者中，其中一名最初由 Cooper 等人报道（1986）和另一个最初由 Wijburg 等人报道（1992），贝迪鲁等人（2002）分别鉴定了 MANBA 基因无效突变的复合杂合性和纯合性（609489.0007-609489.0009）。

关联待确认

于等人（2015）报道了一个 4 代家庭和 1 名患有眼球震颤的个体，其 MANBA 基因杂合突变。在家族中，这种疾病以常染色体显性遗传模式遗传。受影响的家庭成员包括第一代的义务携带者、她的儿子和他的两个孩子，一个儿子和一个女儿。所有这些都在 MANBA 基因中携带 arg638-to-his（R638H，c.2013G-A）突变，该突变与正常 β-甘露糖苷酶活性的 50% 至 65% 相关。该个体是一名无法获得父母的男性，在 MANBA 中携带 leu749 至 his（L749H, c.2346A-T）突变。他是从一群患有散发性眼球震颤的患者中被识别出来的。 2016 年 1 月 22 日，ExAC 浏览器中 121,234 个等位基因中的 248 个等位基因中发现了 L749H 突变（rs142248415）（Hamosh, 2016）。三个个体是纯合的；所有人都是东亚人。 R638H 突变要罕见得多，2016 年 1 月 22 日 ExAC 浏览器中的 121,270 个等位基因中仅出现了 10 个（Hamosh，2016）。 10 起事件中有 6 起发生在东亚人身上。没有检测到纯合子。

▼ 动物模型

朱等人（2006）报道称，Manba 缺失小鼠能够存活、具有生育能力，并且在 12 个月以上时，其总体外观或行为与野生型小鼠没有差异。储存物质的组织学证据表现为胞浆内空泡，存在于附睾、肝脏、肾脏和甲状腺等多个器官中，尽管累积量很小。所有检查的曼巴缺失动物的中枢神经系统均出现细胞质空泡化，但严重程度和分布存在差异。受影响的区域包括背外侧大脑皮层、脉络丛、海马和脊髓等的锥体细胞。储存材料是一种二糖，类似于在患有β-甘露糖苷贮积症的人类中发现的二糖。突变小鼠的α-甘露糖苷酶活性增加。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 β-甘露糖苷酶
曼巴，IVS-AS，A-G，-2

Kleijer 等人报道，来自捷克吉普赛家庭的 2 名受影响同胞患有 β-甘露糖苷中毒（MANSB; 248510）（1990），Alkhayat 等人（1998）鉴定了剪接受体位点上游 2 bp 处的纯合 A 到 G 转换。由该突变引起的相关隐秘剪接位点激活和外显子跳跃导致两个同胞中出现 2 个异常剪接突变体 mRNA 种类。隐秘位点位于紧邻病变下游的外显子中，并且跳过了相同的外显子。任一转录本都预测了显着改变的肽。隐秘剪接激活导致蛋白质被截短，而整个外显子的跳过导致框内缺失，并预测蛋白质缺乏 86 个内部氨基酸。两名同胞表现出不同的表型，表明受影响较轻的兄弟中正常剪接水平较低。

.0002 β-甘露糖苷酶
MANBA、IVS7、A-G、+1

Uchino 等人在一名患有 β-甘露糖苷中毒（MANSB; 248510）的日本患者中（2003）在内含子 7 的 +1 剪接位点位置鉴定了 MANBA 基因中的纯合 A 至 G 转换。该突变导致外显子 7 和 8 之间插入 4 个碱基（ATAA），从而导致移码密码子 321 和终止密码子 325。

.0003 β-甘露糖苷酶
MANBA，10-BP INS，NT562

Sedel 等人在一名法国 β-甘露糖苷中毒患者（MANSB; 248510）中进行了研究（2006）鉴定了 MANBA 基因中 2 个突变的复合杂合性：遗传自其父亲的外显子 5（562-571）中的 10 bp 插入，预计会产生无义密码子，以及在外显子 13（609489.0004）的剪接位点遗传自其母亲。

.0004 β-甘露糖苷酶
曼巴，IVS13AS，G-A，-1

Sedel 等人讨论了在 β-甘露糖苷贮积症（MANSB; 248510）患者中以复合杂合状态发现的 MANBA 基因剪接位点突变（2006），参见 609489.0003。

.0005 β-甘露糖苷酶
曼巴，SER505PRO

Riise Stensland 等人在一位患有 β-甘露糖苷贮积症（MANSB; 248510）的欧洲血统患者中（Poenaru 等人，1992）（2008）鉴定了 MANBA 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 12 中的 1513T-C 转变，导致保守残基中的 ser505 到 pro（S505P）取代，以及外显子 3 中的 375A-G 转变，由于突变（609489.0006）创建的上游供体位点，导致选择性剪接。最初被认为是沉默的，375A-G 突变预计会导致 4 个核苷酸的缺失（c.375_378delATAT），并导致移码和氨基酸 136（Tyr126AlafsTer11）处的提前终止，这一点通过 RT-PCR 分析得到证实。患者为婴儿期发病，有言语障碍、智力低下、行为过度活跃、面部畸形和呼吸道感染。白细胞中的β-甘露糖苷酶活性低于0.5%，成纤维细胞中完全缺乏。 COS-7 细胞的体外功能表达研究表明，转染 S505P 突变酶的细胞的 β-甘露糖苷酶活性没有可检测到的增加，而转染野生型 MANBA 的细胞的酶活性增加了 33 倍。

.0006 β-甘露糖苷酶
曼巴，375A-G

Riise Stensland 等人讨论了在 β-甘露糖苷中毒（MANSB; 248510）患者中以复合杂合状态发现的 MANBA 基因中的 375A-G 转变（2008），参见 609489.0005。

.0007 β-甘露糖苷酶
曼巴，GLU83TER

一名印度印度教男子患有 β-甘露糖苷中毒（MANSB; 248510），最初由 Cooper 等人报道（1986），贝迪鲁等人（2002）鉴定了 MANBA 基因外显子 2 中 334G-T 颠换和外显子 11 中 1363C-T 转换的复合杂合性，导致 glu83-to-ter（E83X）和 gln426-to-ter（Q426X; 609489.0008）分别预测这两种取代都会导致蛋白质提前终止。

.0008 β-甘露糖苷酶
曼巴，GLN426TER

讨论 Bedilu 等人在 β-甘露糖苷中毒（MANSB; 248510）患者的复合杂合状态下发现的 MANBA 基因中的 gln426-to-ter（Q426X）突变（2002），参见 609489.0007。

.0009 β-甘露糖苷酶
MANBA，2-BP DEL，1541AT

一名土耳其女性患有 β-甘露糖苷中毒（MANSB; 248510），最初由 Wijburg 等人报道（1992），贝迪鲁等人（2002）鉴定了 MANBA 基因外显子 11 中 2 bp 缺失（1541delAT）的纯合性，导致外显子 12 中发生移码和终止密码子，从而导致蛋白质过早终止。患者有严重的运动和智力障碍，童年时听力损失为 45 分贝；据报道，成年后她有过度活跃和攻击性行为问题、面部畸形以及单侧髋关节异常的骨骼发现。