泛素 B; UBB

多聚泛素B

HGNC 批准的基因符号：UBB

细胞遗传学位置：17p11.2 基因组坐标（GRCh38）：17:16,380,779-16,382,745（来自 NCBI）

▼ 说明

泛素是一种由 76 个氨基酸组成的小蛋白质，已在所有研究的真核细胞中被发现。它是已知最保守的蛋白质之一；昆虫和人类的氨基酸序列是相同的，并且植物和酵母序列中只有 3 个替换。已识别出两类泛素基因。 I类是多聚泛素基因，例如UBB或UBC（191340），编码串联重复泛素的多蛋白。 II 类基因是单个泛素基因​​与 2 个其他可能序列中的 1 个之间的融合产物，主要是 52 或 76 至 80 个碱性氨基酸（分别参见 UBA52, 191321 和 UBA80, 191343）。泛素是 ATP 依赖性、非溶酶体细胞内蛋白质降解所必需的，它可以消除大多数细胞内缺陷问题以及快速周转的正常蛋白质。降解涉及泛素通过从 C 端甘氨酸残基到赖氨酰侧链的ε-氨基的异肽键与待降解的蛋白质共价结合。据推测，泛素的功能是标记蛋白质以供细胞内蛋白酶处理。然而，最丰富的泛素-蛋白质缀合物是泛素-H2A，其中泛素与组蛋白 H2A 中的 lys119 结合；该缀合物不会被降解。由于此类泛素化组蛋白主要存在于转录活跃的染色体区域，因此泛素可能在基因表达调节中发挥作用（Wiborg 等人（1985）和 Baker 和 Board（1987）总结）。

▼ 克隆与表达

维堡等人（1985） 确定泛素被编码为多基因家族。

Baker 和 Board（1987） 研究了泛素的 cDNA 和基因组克隆。

▼ 测绘

通过原位杂交，Webb 等人（1990） 将 3 编码单元多聚泛素基因 UBB 及其未加工的假基因分配给染色体 17p12-p11.1。

▼ 基因功能

芬利等人（1989）证明II类基因产物中与泛素融合的碱性氨基酸代表核糖体蛋白，并且它们与泛素的融合在酿酒酵母的核糖体生物合成中发挥着至关重要的作用。 Redman 和 Rechsteiner（1989） 研究了哺乳动物系统中泛素基因的这些 3-prime 框内延伸并得出结论，Finley 等人也是如此（1989），C 末端延伸蛋白是核糖体成分。

苏托夫斯基等人（1999） 证明精子线粒体被泛素标签选择性地标记为破坏。在恒河猴和牛的受精卵中，泛素化在第一次有丝分裂时就很明显。该信号通常在 4 细胞和 8 细胞发育阶段之间消失。这种泛素化也发生在男性生殖道中，但泛素化位点在通过附睾时被二硫键掩盖。

科纳威等人（2002） 回顾了泛素在蛋白酶体依赖性和蛋白酶体非依赖性机制中转录调节中的作用。

崔等人（2010） 表明，来自类鼻疽伯克霍尔德菌（CHBP） 的 Cif 同源物是人类细胞中真核泛素化途径的有效抑制剂。 CHBP 充当脱酰胺酶，在体外和伯克霍尔德氏菌感染期间，特异性且有效地使泛素和泛素样蛋白 NEDD8（603171） 中的 gln40 脱酰胺。脱酰胺化泛素在支持泛素链合成方面受到损害。 Cif 选择性地使 NEDD8 脱酰胺，从而消除了 neddylated 滞蛋白-RING 泛素连接酶（CRL） 的活性。在肠致病性大肠杆菌（EPEC） 感染的细胞中，Cif 会损害多种 CRL 底物的泛素化和泛素依赖性降解。 Cif 中底物接触残基的突变消除或减弱了 EPEC 诱导的细胞周期停滞和肌动蛋白应力纤维形成的细胞病变表型。

泛素与疾病的关联

洛等人（1988） 讨论了泛素在多种神经病理学病症中的作用，包括帕金森病（参见 168600）、皮克病（参见 172700） 和阿尔茨海默病（AD; 104300）。

阿尔茨海默病和唐氏综合症（DS; 190685） 患者大脑皮层中的神经原纤维缠结、神经炎斑块和神经纤维丝中的蛋白质沉积物含有异常形式的 β-淀粉样前体蛋白（APP; 104760） 和泛素-B在C末端。基于对患有尿崩症的纯合 Brattleboro 大鼠的研究，这些大鼠显示加压素基因（192340） mRNA 转录本中的 GAGAG 基序存在 GA 缺失，van Leeuwen 等人（1998） 假设由于衰老，mRNA 转录物中可能会出现二核苷酸缺失（δ-GA、δ-GT 或 δ-CT）。作者在 UBB mRNA 中发现了 GAGAG 基序，并预测 APP（APP+1） 或 UBB（UBB+1） 中的 +1 移码将导致蛋白质具有异常的 C 末端，缺乏多泛素化所必需的甘氨酸残基。在早发型和晚发型 AD 和唐氏综合症患者的大脑中发现了对 UBB+1 和 APP+1 的免疫反应性。在年轻对照受试者中未发现异常的 UBB+1 和 APP+1 蛋白，但在老年对照患者中却存在。在帕金森病患者中没有发现异常蛋白质。范·列文等人（1998） 指出该过程可能不限于有丝分裂后细胞；然而，有丝分裂后神经元补偿转录修饰活性的能力较差，因此对移码蛋白的积累特别敏感。因此，在衰老过程中，单个神经元可能会产生并积累异常蛋白质，导致细胞紊乱并引起退化。

范·列文等人（2006） 发现，在没有任何 AD 病理特征的情况下，患有唐氏综合症的年轻个体的珠状纤维神经元中存在异常 APP+1 蛋白。 APP+1 和 UBB+1 均存在于老年 DS 患者和各种形式的常染色体显性 AD 患者的大脑神经原纤维缠结和神经炎斑块中。此外，在其他 tau（MAPT; 157140） 相关痴呆的神经病理学标志中检测到 APP+1 和 UBB+1，包括 Pick 病（172700）、进行性核上性麻痹（PSP; 601104） 和不太常见的额颞叶痴呆（FTD） ；600274）。范·列文等人（2006） 假设 APP+1 和 UBB+1 的积累导致各种形式的痴呆。

弗拉塔等人（2004） 发现 10 名散发性包涵体肌炎患者（147421） 的样本中 70% 到 80% 的空泡肌纤维含有对突变泛素（UBB+1） 的强免疫反应性，其形式为许多清晰的斑块状，点状或细长的聚集体。在 10% 至 15% 的非空泡正常外观纤维中发现了类似的聚集体。在异常纤维中，这些聚集体同时对野生型 UBB 和 β-淀粉样蛋白或磷酸化 tau 蛋白产生免疫反应（MAPT；157140）。对照活检组织均未对 UBB+1 产生免疫反应。弗拉塔等人（2004）表明UBB+1抑制的蛋白酶体不能正确降解有毒蛋白质，导致它们积累和聚集。

Tank 和 True（2009） 在酵母中表达了一种类似于 UBB+1 的蛋白质（Ubb（ext）），并证明它会损害泛素/蛋白酶体系统。 Ubb（ext） 本身不会引起蛋白质聚集，但它使酵母更容易受到其他有毒蛋白质聚集体的影响。 Ubb（ext） 似乎充当改变底物泛素化和泛素/蛋白酶体系统功能的修饰剂。

Smith-Magenis 综合征（SMS; 182290） 是一种表现出多种先天性异常和智力低下的综合征，具有独特的行为特征、睡眠障碍和畸形特征，与 17p11.2 杂合性间质缺失相关。 RAI1 基因（607642） 的杂合移码突变似乎是大多数 SMS 特征的原因，但 SMS 区域中的其他删除基因可能会改变整体表型。 Andrieux 等人对 30 名 SMS 患者的染色体 17 短臂进行了比较基因组杂交分析（2007） 发现 3 例有大的缺失，其中 2 例有腭裂，而其他患者中没有发现这种情况。与腭裂和 SMS 相关的最小额外删除区域为 1.4 Mb，包含少于 16 个基因，位于 17p12-p11.2。基因表达芯片数据显示，UBB基因在人类发育第四周和第五周的第一鳃弓中显着表达。总之，这些数据支持 UBB 作为孤立性腭裂的候选基因。

▼ 动物模型

柳等人（2008） 发现新生的 Ubb 缺失小鼠比野生型或杂合同窝小鼠小，并且表现出轻微的围产期线性生长迟缓，但它们在其他方面与野生型小鼠无法区分。然而，Ubb 缺失导致成人肥胖，这与控制下丘脑弓状核能量平衡的神经元选择性变性密切相关。 Ubb 缺失小鼠下丘脑的总 Ub 水平降低。柳等人（2008） 得出结论，充足的细胞 UB 对于神经元存活至关重要。