神药PD-1疗效并没有“报道的那么好”，为什么？

“所有的抗癌药，都有这个问题，临床试验数据≠真实世界数据”

 

随着抗癌技术的不断进步，免疫治疗PD-1抑制剂一直在患者们心中占有非常“神圣”的地位。

 

在患者们的认知中，PD-1抑制剂是可以最终力挽狂澜的“救命灵丹”。

 

目前，PD-1抑制剂的研究正在国内如火如荼的推进，国内已经有8种PD-1/PD-L1抗体药物上市，其中信达PD-1已进医保，更多患者可以享受到免疫治疗的益处：副作用较小，一旦起效可能长期有效。

 

然而，当越来越多患者开始使用PD-1后，一个重要的问题摆在了大家的面前，患者们相互交流后发现：

 

 

PD-1的疗效并不像专家说的那么好，周围几个病友用了并不好？怎么回事，专家说大话了？还是PD-1在中国水土不服？

 

1-1.png

 

 

其实，都不是，这可能主要是临床试验数据和真实世界数据的差异造成的。

 

1   临床数据≠真实世界数据

 

要研究PD-1抑制剂的疗效情况，临床试验是解答这个问题的最佳答案。

 

为了对比PD-1和化疗的疗效，制药公司通常会做一个临床试验：招募几百名肺癌患者，随机双盲分组，一组接受PD-1治疗，一组接受化疗，然后评估药物疗效，看看哪一组的有效率更高、生存期更长、副作用更小。

 

结果，大多数临床试验数据都证明：PD-1的效果确实比化疗更好，Checkmate 017/057、Keynote 001/024/042/189等大规模三期临床数据，已经改变了全球肺癌治疗指南。

 

但是在这些临床试验的数据中，往往会有一个非常重要的问题被大家忽略了：这些参加临床试验的患者，并不是去医院随机选择的，而是有很多标准的，比如年龄太大、肿瘤太大、状态太差、血象太差、有基础病或器官移植史的都不行。

 

而这个被忽略的问题，其实正是我们解答“PD-1在中国水土不服”这个问题的答案：

 

 

 

临床试验数据其实是“一批经过筛选符合特定标准”的患者数据。而大部分病友在互相交流中的数据是“未经筛选的真实世界的患者数据”。

 

在真实世界中，不符合临床试验标准的患者也会使用PD-1药物，这就很容易造成数据的差异。

 

这个问题，我们可以通过一个更具体的例子来说明。

 

2  真实世界：患者体力状态不同

PD-1疗效天上地下

 

不同的患者，体力状态不同，有的可以正常遛弯跳广场舞，有的会卧床不起，生活不能自理。为了评估这些差异，医生会对患者体力状态进行评分，常用PS评分系统。

 

一般来说，PS在0-1的患者体力较好，能够正常活动，从事轻体力的劳动；而PS＝2的患者体力状态差些，生活可以自理，白天卧床时间低于50%。

 

目前，大部分PD-1抗体的临床试验，都要求患者的PS评分0-1。而在真实世界中，大约有35%的患者体力较差，PS评分等于或大于2。这类患者，不符合临床试验的要求，他们使用PD-1的疗效到底如何？真的会比化疗更好吗？

 

最近，欧洲的一些临床医生对来自16个医院的302位肺癌患者的真实世界数据进行了详细分析，这些患者PD-L1表达均大于50%，一线直接使用PD-1抗体K药治疗。根据PS评分，将患者分为两组：

 

  • PS为0-1的患者：体力状态较好，共246位，客观缓解率高达72%，中位无进展生存期11.3月，中位总生存期还未达到；

  • PS=2的患者：体力状态较差，共56位，客观缓解率只有45%，中位无进展生存期2.6月，中位总生存期7.8月。

 

1-1.jpg

 

很明显，相比于体力好患者，体力较差的患者使用PD-1药物的疗效差很多，尤其是无进展生存期，差了四倍多（11.3月 VS 2.6月）。

 

更近一步，如果我们把K药用于PD-L1大于50%的肺癌患者的三期临床数据（Keynote-024）一起对比一下，会更清楚：

 

 

 

临床数据10.3月（PS 0-1）≈真实世界数据11.3月（PS 0-1）＞真实世界数据2.6月（PS=2）

 

对于体力好的患者，临床数据和真实数据差不多，而对于体力不好的患者，真实世界的数据远小于临床试验的数据。

 

而在临床试验中，不仅仅只有体力状态这一个指标，肿瘤大小、用药史、基础病等都有相应的标准。所以，很容易造成真实世界数据≠临床数据，也就造成了大家觉得“PD-1好像没有专家说的那么好”。

 

最后，还是要提醒大家：

 

 

 

① 临床试验是“试金石”。可能有的患者觉得既然临床数据和真实数据差这么多，那临床试验还有什么意义？由于真实世界的患者情况太复杂，我们更需要创造一定的条件（筛选一定的患者）来证明药物的疗效，否则就可能没有新药能够上市。临床试验通过随机和双盲等设计，充分排除各种干扰因素，是目前能证明药物疗效最科学的手段。

 

② 正规就医。肿瘤治疗是一个复杂的系统工程，并不是获批了一个适应症就可以“照方抓药”这么简单，医生会综合评价患者的体能、肿瘤大小、治疗史等指标，再根据临床数据和治疗经验进行综合考虑，给出科学的治疗方案。

 

③ 对于体能差的患者，相比于化疗，直接使用PD-1抗体是否可以提高生存期，还有待更多数据支持。根据历史数据，PS=2的晚期肺癌患者使用化疗的无进展生存期5.8月（不考虑PD-L1状态），而上文的PFS只有2.6月（PS：这是不科学的对比，只做讨论）。