蛋白质 O-甘露糖基转移酶 1； POMT1

旋转腹部，果蝇，同源； RT

HGNC 批准的基因符号：POMT1

细胞遗传学位置：9q34.13 基因组坐标（GRCh38）：9:131,502,918-131,523,799（来自 NCBI）

▼ 说明

POMT1 基因编码蛋白质 O-甘露糖基转移酶，这是一种催化蛋白质 O-甘露糖基化的酶，这是真核生物中的一种重要蛋白质修饰，由进化上保守的 O-甘露糖基转移酶家族启动。 POMT1 与酿酒酵母的蛋白质 O-甘露糖基转移酶具有序列相似性。在酵母中，这些酶位于内质网（ER）中，是细胞完整性和细胞壁刚性所必需的。 POMT1 还显示出与果蝇“旋转腹部”的相似性（rt）基因，当该基因突变时，会导致肌生成和肌肉结构缺陷（Jurado 等，1999）。

▼ 克隆与表达

使用与果蝇 rt 的同源性，Jurado 等人（1999）确定了 POMT1 的 EST。通过载体/插入片段 PCR 进行 5 引物 cDNA 步移，以及通过胎儿脑 RNA 的锚定 PCR，他们克隆了全长 POMT1 cDNA。推导的 725 个氨基酸蛋白质的计算分子量约为 82.5 kD。 POMT1 包含 7 至 12 个假定的跨膜区域和 C 端 ER 膜保留信号。 POMT1 与 rt 有 40% 的同一性，与酵母 Pmts 的平均相似性为 54%。 Northern 印迹分析显示，所有测试组织中均存在 3.1 至 3.2 kb 的弥漫性条带，骨骼肌和心脏中的表达稍强。 RNA点印迹分析显示其表达无处不在，在睾丸中表达量最高，在胎儿大脑和垂体中表达量也较高。通过这种方法，骨骼肌和心脏中的表达并不显着高于其他组织中的表达。 RT-PCR 揭示了几种 mRNA 剪接变体。 Southern印迹分析表明Pomt1在所有测试的哺乳动物DNA中表达，以及鸟类、爬行动物和两栖动物DNA中微弱但特异的信号；在鱼类或植物 DNA 中未检测到信号。

▼ 基因结构

胡拉多等人（1999）确定 POMT1 基因包含 20 个外显子，跨度约为 20 kb。起始子 ATG 位于外显子 2 中。内含子 13 内有数量可变的 17 至 19 核苷酸串联重复（1999）鉴定了 8 个不同的等位基因变体，在正常染色体中携带 36 至 56 个重复。 56 次重复的等位基因是最常见的。内含子 2 还包含一个（CA）n 微卫星。

▼ 测绘

Jurado 等人通过体细胞杂交分析、辐射杂交分析和连锁分析（1999）将 POMT1 基因定位到染色体 9q34.1。 POMT1 基因座的两侧是 9q34 上的标记 D9S260 和 D9S7293（Beltran-Valero de Bernabe 等，2002）。

▼ 分子遗传学

POMT1 基因突变可导致 3 种不同形式的肌营养不良-肌营养不良症（MDDG）：一种严重的先天性脑部和眼部异常（A1 型；MDDGA1，236670），以前称为 Walker-Warburg 综合征（WWS）或肌眼症-脑部疾病（MEB）；智力发育受损的较轻的先天性类型（B1 型；MDDGB1；613115）；以及较温和的肢带型（C1 型；MDDGC1；609308），以前称为 LGMD2K（LGMDR11）。

贝尔特兰-瓦莱罗·德·贝尔纳贝（Beltran-Valero de Bernabe）等人（2002）确定了几个 Walker-Warburg 综合征（MDDGA1; 236670）家族，这是一种严重的隐性先天性肌营养不良症，与神经元迁移缺陷相关，会产生复杂的大脑和眼睛异常，是由 POMT1 基因突变引起的（参见 607423.0001- 607423.0003）。

Kim 等人在一名患有沃克-瓦尔堡综合症的日本男孩中进行了研究（2004）鉴定出 POMT1 基因中的纯合 3-bp 缺失（607423.0004）。

Balci 等人在 5 名不相关的土耳其患者中进行了研究，该患者患有常染色体隐性肢带型肌营养不良症和智力低下，但没有大脑结构异常（MDDGC1；609308）（2005）鉴定出 POMT1 基因中的纯合创始人突变（607423.0005）。

范·雷乌韦克等人（2006）在来自 4 个无关家庭的 5 名患有轻度 WWS 的患者中发现了 POMT1 基因的复合杂合突变（参见例如 607423.0006-607423.0009），称为“先天性肌营养不良症加智力发育障碍” ;（MDDGB1；613155）。范·雷乌韦克等人（2006）还在 7 名不相关的经典 WWS 患者中发现了 POMT1 基因的 7 个新突变。

DAmico 等人在 3 名患有严重先天性肌营养不良症的无关患者中（2006）鉴定了 POMT1 基因中的复合杂合突变（607423.0010-607423.0014）。没有人有大脑结构异常。

布谢特等人（2007）在 41 个家庭中的 13 个（32%）中发现了 POMT1 基因突变，其中至少有 1 个胎儿患有严重的鹅卵石皮质（II 型无脑畸形），正如在 WWS 患者中观察到的那样。最低诊断标准包括脑积水、无脑脑膜、充满神经胶质异位的软脑膜增厚、皮质带紊乱和小脑发育不良。分别在 6 个（15%）和 3 个（7%）个家族中发现 POMGNT1（606822）和 POMT2（607439）基因突变。总体而言，研究中 41 个家庭中的 22 个家庭中发现了突变。在 FKRP（606596）、FKTN（607440）或 LARGE（603590）基因中未发现明确的致病性突变。

戈弗雷等人（2007）在 92 名因 α-肌营养不良聚糖（DAG1; 128239）糖基化缺陷而有肌营养不良证据的患者中，有 8 名发现了 POMT1 突变。 1 名患者患有 WWS，1 名患者患有 MEB（607423.0015），3 名患者患有先天性肌营养不良症，3 名患者患有肢带型肌营养不良症。所有人的智商都很低，大约一半的人患有结构性大脑异常。

麦库里等人（2009）在 81 名意大利肌聚糖病患者中，有 17 名（21%）发现了 POMT1 突变。 13 名患者患有肌营养不良症，2 名患者患有 MEB，2 名患者患有 WWS。 6 名患者的 MRI 正常，其中 1 名患有严重扩张型心肌病。除 1 人外，其余所有人均患有智力低下和小头畸形。没有观察到明确的基因型-表型相关性；然而，更严重的表型似乎与预计会导致基因严重破坏的突变有关。

▼ 动物模型

威勒等人（2004）发现在胚胎发生过程中，小鼠 Pomt1 基因在神经管、发育中的眼睛和间充质中显着表达。他们指出，这些表达位点与在 Walker-Warburg 综合征患者中观察到的主要组织改变的位点相关。威勒等人（2004）通过基因靶向小鼠胚胎干细胞灭活 Pomt1 等位基因，并产生将缺陷等位基因传递给后代的嵌合体。尽管杂合子小鼠能够存活且具有生育能力，但杂合子杂交的后代中完全不存在纯合子 Pomt1 -/- 幼仔，这表明该基因型是胚胎致死的。对突变表型的分析表明，纯合无效小鼠在胚胎第 7.5 天（E）左右发育停滞，并在 E7.5 和 E9.5 之间死亡。 Pomt1 -/- 胚胎在赖克特膜（胚胎中形成的第一个基底膜）的形成中存在缺陷。 Reichert 膜是啮齿类动物壁层内胚层细胞和滋养层细胞之间的一层厚的多层膜；人们认为它的功能是允许胚胎自由获取营养，同时排除母体细胞（Salamat 等人，1995）。 Pomt1 -/- 胚胎中未能形成该膜似乎是异常糖基化和肌营养不良聚糖成熟的结果，这可能会损害层粘连蛋白（参见 150320）的募集，而层粘连蛋白是啮齿动物中形成 Reichert 膜所需的结构成分。威勒等人（2004）得出结论，小鼠中 Pomt1 的靶向破坏代表了参与 O-甘露糖基聚糖合成的已知糖基转移酶的工程删除的一个例子。

▼ 等位基因变异体（20 个精选示例）：

.0001 肌营养不良-肌营养不良病（先天性眼睛和大脑异常），A 型，1
POMT1，GLY76ARG

Cormand 等人之前报道过，在一个患有 Walker-Warburg 综合征（MDDGA1; 236670）的家庭中（2001），Beltran-Valero de Bernabe 等人（2002）在 POMT1 基因的外显子 3 中鉴定出纯合转变 226G-A，预测 gly76 到 arg（G76R）的取代。父母是土耳其血统的堂兄弟姐妹。 3 次自然流产后，一名男性出生时表现为严重脑积水，第三脑室和第四脑室扩张，皮质发育极少，无可见脑回，小脑裂，蚓部和小脑半球发育不全。观察到小脑囊肿。胼胝体似乎存在。注意到左侧有小眼症，右侧有突眼症。生殖器发育不全。血清肌酸激酶水平大幅升高，超过 2,000 U/l。患者7个月时死亡。另一名受影响的儿童出生后 15 分钟死亡，其 DNA 用于基因分析。她患有严重脑积水、脑膨出和双侧唇裂。

.0002 肌营养不良-肌营养不良病（先天性眼睛和大脑异常），A 型，1
POMT1、GLN303TER

Cormand 等人先前报道，2 个土耳其裔家庭的受影响成员患有 Walker-Warburg 综合征（MDDGA1；236670）（2001），Beltran-Valero de Bernabe 等人（2002）鉴定了 POMT1 基因外显子 9 中 907C-T 转变的纯合性，导致 gln303 到 ter（Q303X）的取代。两个家庭都是近亲结婚。在 1 个家庭中，3 个兄弟姐妹患有 WWS：一名女孩在 3 岁时死亡，并有 2 个胎儿。死者女孩患有鹅卵石无脑畸形、小眼症、大眼症、巨角膜、青光眼和视网膜发育不良。血清肌酸激酶升高。一名胎儿患有脑膨出。第二个家庭有1名受影响的女孩，2个月大时死亡。她出现严重的脑积水脑室扩张、蚓部和小脑发育不全、后颅窝囊肿形成以及 Dandy-Walker 样畸形。眼睛畸形包括双侧眼球突出、双侧青光眼和眼距过远。血清CK水平显着升高。

.0003 肌营养不良-肌营养不良病（先天性眼睛和大脑异常），A 型，1
POMT1，1-BP INS，2110G

在一个患有 Walker-Warburg 综合征（MDDGA1; 236670）的意大利非近亲家庭中，Beltran-Valero de Bernabe 等人（2002）在 POMT1 基因的外显子 20 中鉴定出移码突变 2110insG 的纯合性，预计该突变会导致 val703 之后 44 个高度保守的 C 端氨基酸被 26 个不相关的氨基酸取代。

梅西纳等人（2008）和 Mercuri 等人（2009）将此突变称为 2111insG，导致移码（Ala704GlyfsTer27）。

.0004 肌肉营养不良-营养不良病（先天性眼睛和大脑异常），A 型，1
POMT1、3-BP DEL、1260CCT

Kim 等人在一名患有 Walker-Warburg 综合征（MDDGA1；236670）的日本男孩中进行了研究（2004）在 POMT1 基因中鉴定出纯合 3-bp 缺失（1260delCCT），导致密码子 421 处高度保守的亮氨酸缺失。在 100 个日本对照中未发现该突变。产前检查显示脑膜脑膨出。男孩出生时表现出肌张力低下、脑积水、轻度小眼球和角膜混浊。血清肌酸激酶水平显着升高至 600 至 31,000 IU/L。他的里程碑明显延迟，无法控制自己的头部、翻身或坐下。脑部 MRI 显示无脑回额叶和颞枕叶与厚回顶叶皮质混合，以及脑干和小脑发育不全。肌肉活检显示脂肪组织显着增加，并有坏死和再生的证据、α-肌营养不良聚糖（DAG1; 128239）低糖基化以及层粘连蛋白结合缺陷。金等人（2004）指出，该患者的 WWS 生存期特别长，可达 3.5 年，因此可以被认为具有介于 WWS 和肌眼脑疾病之间的中间表型；然而，脑膜脑膨出的存在与 WWS 更为一致。

.0005 肌营养不良-肌营养不良病（肢带），C 型，1
POMT1、ALA200PRO

在 5 名不相关的土耳其患者中，患有肢带型肌营养不良症和智力低下（MDDGC1; 609308），其中一些患者由 Dincer 等人描述（2003），巴尔奇等人（2005）鉴定了 POMT1 基因外显子 7 中的纯合 598G-C 颠换，导致该蛋白胞质结构域环 4 中高度保守的残基发生 ala200-to-pro（A200P）取代。所有患者均为近亲父母所生。在 212 个对照染色体中未发现该突变。巴尔奇等人（2005）指出，A200P 是第一个报道的细胞质结构域内的 POMT1 突变，并且与该突变相关的表型明显比由其他 POMT1 突变引起的 Walker-Warburg 综合征（MDDGA1; 236670）温和（参见，例如， 607423.0001）。最重要的是，携带 A200P 突变的患者在影像学上均未出现表明皮质迁移缺陷的大脑结构异常。单倍型分析表明A200P是常见的始祖突变。

.0006 肌肉营养不良-营养不良病（先天性智力发育障碍），B 型，1
POMT1、GLY65ARG

2 名意大利同胞患有先天性肌营养不良症和智力发育障碍（MDDGB1; 613155），最初由 Villanova 等人报道（2000），范雷乌韦克等人（2006）鉴定了 POMT1 基因中 2 个突变的复合杂合性：193G-A 转换，导致 gly65-to-arg（G65R）取代，以及 1746G-C 转换，导致 trp582-to-cys（W582C） ; 607423.0007）替代。 G65R 取代发生在蛋白质甘露糖基转移酶（PMT）结构域内，但不高度保守，而 W582C 取代影响内质网结构域中高度保守的残基。范·雷乌韦克等人（2006）表明，与 Walker-Warburg 综合征患者（MDDGA1; 236670）相比，在这些患者中观察到的相对较温和的表型是由于一些残留的 POMT1 活性。

麦库里等人（2009）在一名意大利患者中发现了纯合 G65R 突变，该患者患有 POMT1 相关的肌营养不良、小头畸形和智力障碍。脑部核磁共振检查正常。在另外 4 名具有相似表型的患者中发现了 G65R 突变与另一种 POMT1 突变的复合杂合性，尽管有些患者患有小脑发育不全。

.0007 肌肉营养不良-营养不良病（先天性智力发育障碍），B 型，1
POMT1，TRP582CYS

van Reeuwijk 等人讨论了 POMT1 基因中的 trp582-to-cys（W582C）突变，该突变在先天性肌营养不良加上智力发育受损（MDDGB1; 613155）患者的复合杂合状态下发现（2006），参见 607423.0006。

.0008 肌肉营养不良-营养不良病（先天性智力发育障碍），B 型，1
POMT1、ARG514TER

一名患有先天性肌营养不良症和智力发育受损的意大利患者（MDDGB1；613155），最初由 Villanova 等人报道（2000），范雷乌韦克等人（2006）鉴定了 POMT1 基因中 2 个突变的复合杂合性：1540C-T 转换，导致 3-prime MIR 区域中的 arg514-to-ter（R514X）取代，以及 1770G-C 颠换，导致 gln590高度保守残基中的-至-his（Q590H; 607423.0009）取代。范·雷乌韦克等人（2006）表明，与 Walker-Warburg 综合征患者（MDDGA1; 236670）相比，在该患者中观察到的相对较温和的表型是由于一些残留的 POMT1 活性所致。

.0009 肌肉营养不良-营养不良病（先天性智力发育障碍），B 型，1
POMT1、GLN590HIS

van Reeuwijk 等人讨论了 POMT1 基因中的 gln590-to-his（Q590H）突变，该突变在先天性肌营养不良加上智力发育受损的患者（MDDGB1; 613155）中以复合杂合状态发现（2006），参见 607423.0008。

.0010 肌肉营养不良-营养不良病（先天性智力发育障碍），B 型，1
POMT1、GLY65ARG

DAmico 等人在 2 名患有严重肌营养不良症（MDDGB1；613155）的无关儿童中进行了研究（2006）鉴定了 POMT1 基因中 2 个突变的复合杂合性。两个孩子的一个中等保守的残基都有 gly64 到 arg（G65R）的取代，以及另一个致病性 POMT1 突变，分别是 R541X（607423.0011）和 Q590H（607423.0012）。

.0011 肌肉营养不良-营养不良病（先天性智力发育障碍），B 型，1
POMT1、ARG541TER

D'Amico 等人讨论了 POMT1 基因中的 arg541-to-ter（R541X）突变，该突变在严重形式的肌营养不良症（MDDGB1; 613155）患者的复合杂合状态下发现（2006），参见 607423.0010。

.0012 肌肉营养不良-营养不良病（先天性智力发育障碍），B 型，1
POMT1、GLN590HIS

D'Amico 等人讨论了 POMT1 基因中的 gln590-to-his（Q590H）突变，该突变在严重形式的肌营养不良症（MDDGB1; 613155）患者的复合杂合状态下发现（2006），参见 607423.0010。

.0013 肌肉营养不良-营养不良病（先天性智力发育障碍），B 型，1
POMT1、ALA669THR

DAmico 等人在患有严重肌营养不良症（MDDGB1; 613155）的患者中（2006）鉴定了跨膜结构域中的 ala669-to-thr（A669T）取代和 POMT1 基因中的剪接位点突变（607423.0014）的复合杂合性。贝洛等人（2012）报道该患者在 17 岁时患上心肌病并伴有中度左心室功能障碍。

.0014 肌肉营养不良-营养不良病（先天性智力发育障碍），B 型，1
POMT1、IVS12DS、G-A、+1

D'Amico 等人讨论了在患有严重肌营养不良症（MDDGB1; 613155）的患者中以复合杂合状态发现的 POMT1 基因剪接位点突变（2006），参见 607423.0013。

.0015 肌营养不良-肌营养不良病（先天性眼睛和大脑异常），A 型，1
POMT1、2-BP DEL、2179TC

Godfrey 等人在患有肌眼脑疾病（MDDGA1; 236670）的患者中（2007）在 POMT1 基因（2179delTC）中发现了一个纯合的 2-bp 缺失，预计会导致移码。尽管临床细节有限，但患者有产前发病、血清肌酸激酶升高、挛缩、先天性青光眼、小头畸形和低智商。脑部 MRI 显示脑积水、脑干受累、白质异常、小脑发育不全和小脑囊肿。

.0016 移至 607423.0003

.0017 肌肉营养不良-营养不良病（先天性眼睛和大脑异常），A 型，1
POMT1、3-BP DEL、418ATG

Mercuri 等人在一名患有肌眼脑疾病（MDDGA1; 236670）的意大利患者中（2009）鉴定了 POMT1 基因中 2 个突变的复合杂合性：3 bp 缺失（418delATG）和 1 bp 重复（2167dupG; 607423.0018）。预计这些突变将分别导致 met140 缺失和移码。尽管临床细节有限，但患者患有小头畸形、智力低下、近视和癫痫发作，只能坐立，并且血清肌酸激酶显着升高，肌肉活检中 α-肌营养不良聚糖染色减少。

.0018 肌营养不良-肌营养不良病（先天性眼睛和大脑异常），A 型，1
POMT1，1-BP DUP，2167G

讨论 Mercuri 等人在患有肌眼脑疾病（MDDGA1; 236670）的患者中以复合杂合状态发现的 POMT1 基因（2167dupG）中的 1 bp 重复（2009），参见 607423.0017。

.0019 肌营养不良-肌营养不良病（肢带），C 型，1
POMT1、ASN144ASP

在一名患有肢带型肌营养不良症（MDDGC1; 609308）的 20 岁男性中，Bello 等人（2012）鉴定了 POMT1 基因中 2 个突变的复合杂合性：430A-G 转变导致跨膜螺旋中保守残基处的 asn144 到 asp（N144D）取代，以及 1241C-T 转变导致 thr414 MIR 结构域中保守残基处的 -to-met（T414M；607423.0020）取代。在 110 个对照染色体中未发现这两种突变。这两种突变都被预测为不稳定或致病性的。该患者精神运动发育正常，有轻度认知障碍和近端肌无力，并在 12 岁时患上心肌病。

.0020 肌营养不良-肌营养不良病（肢带），C 型，1
POMT1、THR414MET

讨论 Bello 等人在肢带型肌营养不良症（MDDGC1; 609308）患者中以复合杂合状态发现的 POMT1 基因中的 thr414-to-met（T414M）突变（2012），参见 607423.0019。