颅外胚层发育不良1； CED1

森森布伦纳综合症
莱文综合症 I

有证据表明颅外胚层发育不良-1（CED1）是由染色体 3q21 上的 IFT122 基因（606045）纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

颅外胚层发育不良（CED），也称为 Sensenbrenner 综合征，是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征为矢状位颅缝早闭以及面部、外胚层和骨骼异常（Gilissen 等人总结，2010）。

颅外胚层发育不良的遗传异质性

另请参见 CED2（613610），由染色体 2p24 上的 WDR35 基因（613602）突变引起； CED3（614099），由染色体 14q24 上的 IFT43 基因（614068）突变引起；和 CED4（614378），由染色体 4p14 上的 WDR19 基因（608151）突变引起。

在一篇评论中，林等人（2013）发现，在 39 名进行分子诊断的 Sensenbrenner 综合征患者中，有 14 名患者中，6 名（43%）存在 WDR35 突变，4 名存在 IFT122 突变，2 名存在 WDR19 突变，2 名存在 IFT43 突变。

▼ 临床特征

莱文等人（1977）描述了 5 名患有长头畸形（其中 3 名患有矢状缝缝早闭）、稀疏、生长缓慢、毛发细、内眦赘皮、牙齿发育不全和/或小牙、短指畸形和胸廓狭窄的儿童。智力正常。其中两人是同胞兄弟姐妹，另外两人是同卵双胞胎。根据 Levin（1987）的说法，5 名患者中有 3 人在 7 岁时死亡：1 人死于心力衰竭，1 人死于间质性肺炎，还有 1 人死因不明。 Gellis 和 Feingold（1979）简要报告了另一名患者。 Young（1989）报道了一个案例； Lang 和 Young（1991）报道了一名随后出生的受影响同胞。受影响的兄弟姐妹的报告进一步支持了常染色体隐性遗传。已报告的 2 对同胞中的每对都显示出矢状缝骨联的不一致，证实这是一个不稳定的特征。 27 周之前没有任何明显的超声检查异常；妊娠表明可靠的产前诊断存在困难。

埃克等人（1996）对 Lang 和 Young（1991）报道的兄妹进行了后续报道。两人都出现了有症状的光感受器营养不良和慢性肾功能衰竭。当姐姐 4 岁时，血清肌酐就出现升高；在她六岁生日前不久，因肾小管间质性肾病导致的慢性肾功能衰竭导致死亡。在她生命的第三年，姐姐开始在昏暗的灯光下导航变得困难。 4岁时眼底检查正常，但视网膜电图显示明显异常。弟弟同样患有多种胸部感染，并有肾衰竭、弱光下视力困难和视网膜电图异常的证据。

阿马尔等人（1997）报道了一名 27 个月大的白人女孩的病例，她患有颅外胚层发育不良、产前和产后生长迟缓、小头畸形、后胼胝体发育不全、畏光和钙稳态异常。他们总共审查了12个病例，其中包括一组同卵双胞胎和3对兄弟。所有患者的症状均为长头畸形和根茎畸形。外胚层发育不良的表现多种多样。胸短和心脏缺陷也是不一致的发现。以前未报告的异常包括生长不足、精神运动发育迟缓、小头畸形、畏光和钙稳态异常。

塔玛伊等人（2002）指出，仅报告了 13 名患有颅外胚层发育不良的个体。他们报告了 2 名受影响的兄弟姐妹。产妇的表现几乎典型，健康状况较好，而她的弟弟在出生后不久就因严重胸廓发育不全而导致呼吸衰竭而意外死亡。

扎法内洛等人（2006）报道了一名患有 Sensenbrenner 综合征的 4 岁意大利男孩。他患有根茎短缩、长头畸形、内眦赘皮、胸廓狭窄和牙齿异常。他在 2.2 岁时出现肾功能受损。他还患有多发性肝囊肿、肝酶波动以及由于肝导管板畸形而导致的弥漫性门静脉和门静脉周围先天性肝纤维化。扎法内洛等人（2006）认为 Sensenbrenner 综合征是先天性肝肾纤维囊性综合征家族的一员。

弗莱等人（2009）报道了 2 名无关的患者，一名由第四表亲父母出生的挪威男孩和一名由非近亲父母出生的英国女孩，患有颅外胚层发育不良和显着的结缔组织受累，包括皮肤松弛、疝气和关节松弛。两名患者在新生儿期的显着特征包括肌张力低下、关节松弛、皮肤多余和杯形耳低。该女孩在出生第二天就修复了脐膨出，但后来出现了明显的切口疝，也需要手术矫正。弗莱等人（2009）指出，这些患者的结缔组织松弛程度以前在 CED 中并未报道过。

Walczak-Sztulpa 等人（2010）描述了一对由远亲波兰父母所生的姐妹和兄弟，他们在出生时就有典型的 CED 畸形，包括四肢短、腹部突出、短指、长头畸形、高额头、饱满的脸颊、远角、宽鼻梁和低鼻梁。 -耳朵突出。临床检查发现妹妹还存在其他外胚层异常，例如牙齿小且形状异常、头发稀疏和指甲异常；弟弟也患有漏斗胸，两人都有皮肤松弛和双侧腹股沟疝气。两个同胞的精神运动发育均正常。

Lin 等人对 2 名新患者和 37 名先前报告的 Sensenbrenner 综合征患者的临床特征进行了回顾（2013）发现最常见的表现是特征性面部外观、矢状颅缝早闭、短指、胸廓狭窄、长骨短、关节松弛、头发和牙齿异常以及肾脏疾病。

临床变异性

鹤崎等人（2014）报道了一个家庭，其中母亲在 6 周到 10 周之间发生了 4 次流产。和8周'妊娠（II-3 至 II-6），1 例在 13 周时因积水而宫内死亡。妊娠（II-7）和 2 例终止妊娠（II-1 和 II-8），由于第 13 周时出现水肿。妊娠 21 周时的骨骼异常分别是妊娠期。 21 周大男性胎儿（II-8）的尸检结果包括颈项水肿、耳位低、胸廓狭窄、四肢肢端缩短、小腿后弯和双侧 2-3 趾并趾。 3D CT 扫描显示胸部狭窄、肋骨短、肱骨弯曲、胫骨弯曲，近端和中指骨骨化有缺陷。作者得出的结论是，骨骼检查结果与 CED1 的诊断一致。

西尔维拉等人（2017）报道了一名男婴，此前由 Cavalcanti 等人研究过（2011）作为致命 SRTD 患者队列的一部分（参见 208500），Silveira 等人（2017）被指定为患有 Beemer-Langer 综合征（参见 SRTD12, 269860）。该患者出生于第 31 周。怀孕，出生后不久就死了。死后临床检查显示积水、短头畸形、扁平面部、内眦赘皮、多个口腔副系带、高而窄的腭、低位且畸形的耳朵、短而蹼状的颈部、小肢、手和左侧4-轴后多指畸形。 5趾并指。 X线检查可见颅缝早闭、肋骨极短、锁骨位置高、肩胛骨不规则、髂骨呈四角形、坐骨切迹变窄、长骨短、干骺端光滑、腓骨发育不全、桡骨弯曲、手指骨骨化不良。尸检未经父母授权。比扎维等人（2019）评论说，该患者的颅骨畸形“足以引发森森布伦纳综合征”。

杨等人（2021）描述了一名 2 个月大的中国婴儿，患有大头畸形、长头畸形、前额高且额部隆起、鼻梁宽、人中长、双侧内眦赘皮、距离过远、内斜视、耳朵位置低、下唇红突出和小下颌。他的头发和眉毛也稀疏，上肢有海藻，双手和双脚都有轴后多指。

▼ 遗传

Walczak-Sztulpa 等人报道的 CED1 在家族中的遗传模式（2010）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Walczak-Sztulpa 等人（2010）对 2 名患有颅外胚层发育不良的波兰同胞及其健康的远亲父母进行了全基因组多点连锁分析和纯合性作图，发现染色体 3q21-3q24 上有一个纯合性区域，具有显着的 lod 得分（3.57），跨度为 16.7 Mbp rs977683和rs1992093，含有124个蛋白质编码基因。

▼ 分子遗传学

在一个患有颅外胚层发育不良的波兰近亲家庭中，对应到染色体 3q21-q24，Walczak-Sztulpa 等人（2010）对 79 个候选基因进行了测序，并鉴定了 IFT122 基因（606045.0001）中与该疾病分离的错义突变的纯合性。对另外 11 名无关的 CED 患者的 IFT122 分析显示，Fry 等人先前报道的一名挪威男孩存在纯合错义突变（2009）（606045.0002）以及 Zaffanello 等人先前报道的意大利男孩中剪接位点的复合杂合性和错义突变（2006）（606045.0003 和 606045.0004）。由于 4 名突变阳性患者与无突变患者没有表现出显着的表型差异，并且所有患者之间的临床特征存在大量重叠，Walczak-Sztulpa 等人（2010）表明 CED 具有遗传异质性。

Tsurusaki 等人在骨骼特征与 CED1 一致的 21 周大男性胎儿（II-8）中进行了研究（2014）进行了外显子组测序，并鉴定了 IFT122 基因中 1 bp 缺失（606045.0005）和错义突变（G546R；606045.0006）的复合杂合性。在该家族的另一次妊娠（II-6）的绒毛膜绒毛中发现了相同的突变，该妊娠在第 7 周自然流产。妊娠。未受影响的母亲是 G546R 变异杂合子，未受影响的兄弟是 1-bp 缺失杂合子；无法从未受影响的父亲、其他 3 例自然流产或 1 例终止妊娠中获得 DNA。作者指出，虽然 CED1 通常被认为是一种非致命性疾病，但这个家庭却经历了反复自然流产。

Silveira 等人在一名出生后不久因颅缝早闭、短肋骨、小肢畸形和手轴后多指畸形而死亡的男婴中（2017）对一组 40 个骨骼发育不良相关基因进行了测序，并鉴定了 IFT122 基因中的 3 个突变：1 个等位基因上的错义突变（A1062P；606045.0007），以及另一个等位基因上的重复和缺失（606045.0008），从而导致了移码。

Yang 等人通过对患有 CED1 的中国男婴进行全外显子组测序（2021）鉴定了 IFT122 基因中的复合杂合突变（606045.0009 和 606045.0010）。未进行功能研究。