钾通道，电压门控，KQT 类亚族，成员 3； KCNQ3

钾通道，电压门控，Q 子族，成员 3

HGNC 批准的基因符号：KCNQ3

细胞遗传学位置：8q24.22 基因组坐标（GRCh38）：8:132,120,861-132,481,095（来自 NCBI）

▼ 说明

KCNQ3 是电压门控钾通道家族的成员。该家族中鉴定的第一个人类基因是 KCNQ1（607542）和 KCNQ2（602235）。 KCNQ1在心脏和内耳中表达； KCNQ2 和 KCNQ3 在大脑中表达。

▼ 克隆与表达

Charlier 等人通过使用 KCNQ2 全长 cDNA 对 EST 数据库进行 BLAST 搜索（1998）鉴定出 KCNQ3，它是电压门控钾通道家族的成员。

通过筛选人胎脑 cDNA 文库，Yang 等人（1998）鉴定了对应于KCNQ3基因的全长cDNA。该cDNA编码推导的854个氨基酸的蛋白质，其结构特征与KCNQ1相关。 Northern 印迹分析检测到大脑中 10.5 kb KCNQ3 mRNA 转录本的限制性表达，包括大脑皮层、海马体、尾状核、杏仁核和丘脑。

▼ 测绘

通过对体细胞杂交组的分析，Charlier 等人（1998）将 KCNQ3 基因对应到 8 号染色体。辐射杂交分析显示 KCNQ3 与先前对应到 8q24 的标记紧密连锁。

▼ 基因功能

M 通道是一种缓慢激活和失活的钾电导，在确定神经元阈下电兴奋性以及对突触输入的反应性方面发挥着关键作用。 M电流首先在外周交感神经元中被描述，并且这种电导的差异表达产生具有不同放电模式的交感神经元亚型。 M 通道也在中枢神经系统的许多神经元中表达。王等人（1998）表明 KCNQ2 和 KCNQ3 通道亚基可以共同组装形成对天然 M 通道具有基本相同的生物物理特性和药理敏感性的通道，并且 KCNQ2 和 KCNQ3 基因表达模式与编码天然 M 通道的这些基因一致。 -渠道。

通过体外功能分析，Yang 等人（1998）证明 KCNQ3 通道是一个电压门控的、快速激活的 K（+）选择性通道，类似于 KCNQ1。 KCNQ2 和 KCNQ3 的共表达导致电流幅度大幅协同增加，表明两个通道之间存在功能相互作用。还发现 KCNQ2 和 KCNQ3 与 KCNE1 相互作用（176261）。

库珀等人（2000）发现 KCNQ2 和 KCNQ3 蛋白以体树突模式共定位于人类皮层和海马的锥体和多态神经元上。 KCNQ2（而非 KCNQ3）的免疫反应性在一些末端区域也很突出，表明 M 通道的独特亚组在调节动作电位遗传和神经递质释放中发挥突触前作用。 KCNQ2 和 KCNQ3 可以从脑裂解物中进行免疫共沉淀。此外，这两种蛋白质均与 Triton X-100 不溶性蛋白质复合物中的微管蛋白（参见 602529）和蛋白激酶 A（参见 176911）共关联。库珀等人（2000）表明这些研究提供了对认知功能和癫痫可能很重要的信号复合物的观点，并且对该复合物的分析可能揭示将毒蕈碱乙酰胆碱受体（参见 118510）激活与 M 联系起来的转导途径。 -通道抑制。

通过记录注射 cRNA 的非洲爪蟾卵母细胞中产生的通道电流，Zhang 等人（2003）发现磷脂酰肌醇（4,5）-二磷酸（PIP2）激活所分析的 KCNQ 通道家族的所有成员，包括人 KCNQ2 以及人 KCNQ2 和大鼠 Kcnq3 的异二聚体。用表达 KCNQ2 和 Kcnq3 的哺乳动物细胞获得了类似的结果。 KCNQ2 中的 his328 突变为 cys 以及 Kcnq3 中的 his330 突变为 cys 可减少或消除 PIP2 介导的通道激活。渥曼青霉素是一种 PIP2 再生的药理学抑制剂，可减缓 PIP2 水解的恢复并降低 KCNQ2/Kcnq3 通道对 PIP2 的敏感性。张等人（2003）得出结论，PIP2 作为膜扩散第二信使来调节 KCNQ 电流的活性。

在细胞研究中，Zhou 等人（2013）发现抗癫痫药瑞替加滨对 KCNQ3 比 KCNQ2 更有效，而吡啶甲酸锌（ZnPy）对 KCNQ2 更有效，但对 KCNQ3 没有可检测到的影响。在神经元中，毒蕈碱受体信号传导的激活使瑞替加滨（但不是 ZnPy）的作用脱敏。 PIP2 的减少导致 KCNQ3 对 ZnPy 变得敏感，并失去对瑞替加滨的敏感性。这种由 PIP2 引起的药理学选择性的动态变化可以由电压敏感磷酸酶诱导，并通过突变 KCNQ3 S4-S5 连接子内的 PIP2 位点来消除。研究结果表明，药物通道结合和选择性是一个动态过程，可能通过 PIP2 受到受体信号通路的调节。

▼ 分子遗传学

Ryan 等人报道，墨西哥裔美国家庭的一名受影响成员患有良性家族性新生儿癫痫发作 2（BFNS2; 121201）（1991），查理尔等人（1998）鉴定出 KCNQ3 基因中的单个杂合错义突变（G263V; 602232.0001）。

Hirose 等人在患有 BFNS2 的日本家庭受影响成员中（2000）鉴定出 KCNQ3 基因中的杂合错义突变（W309R; 602232.0002）。

李等人（2008）和 Fister 等人（2013）在患有良性新生儿癫痫发作的中国和斯洛文尼亚家庭的受影响成员中分别发现了 KCNQ3 基因（R330C; 602232.0003）的杂合错义突变 - 2。

▼ 等位基因变异体（3 个精选示例）：

.0001 癫痫发作，良性家族性新生儿，2
KCNQ3、GLY263VAL

Ryan 等人报告称，一个 3 代墨西哥裔美国家庭的一名受影响成员患有 8 号染色体连锁良性家族性新生儿癫痫发作 2（BFNS2；121201）（1991），查理尔等人（1998）鉴定了 G 到 T 的颠换，导致 KCNQ3 高度保守的孔区域中的 gly263 到 val（G263V）氨基酸取代。作者指出，在长 QT 综合征 1（192500）患者的 KCNQ1（G177R；607542.0007）中发现相同的甘氨酸发生突变。

.0002 癫痫发作，良性家族性新生儿，2
KCNQ3，TRP309ARG

Hirose 等人在患有良性新生儿癫痫发作 2（BFNS2; 121201）的日本家庭成员中（2000）鉴定了 KCNQ3 基因中的杂合 c.925T-C 转变，导致蛋白质通道 P 环中高度保守的残基处发生 trp309 到 arg（W309R）的取代。两名未受影响的家庭成员也携带这种突变。在 100 名日本对照个体中未发现这种突变。未进行功能研究。

.0003 癫痫发作，良性家族性新生儿，2
KCNQ3、ARG330CYS

在患有良性新生儿癫痫2（BFNS2；121201）的中国家庭受影响成员中，Li等人（2008）鉴定了 KCNQ3 基因外显子 6 中的杂合 c.988C-T 转换，导致孔区和 S6 的接头结构域中高度保守的残基处的 arg330 至 cys（R330C）取代。通过连锁分析和候选基因测序发现的突变与家族中的疾病分离。 100 名对照个体中不存在这种情况。未进行功能研究。受影响的个体在出生后第二天或第三天出现非热性部分阵挛性癫痫发作，所有患者在 1 个月大时症状均得到缓解。后来没有再出现癫痫发作，并且全部表现出正常的精神运动发育。

菲斯特等人（2013）在斯洛文尼亚母亲和女儿中发现了 BFNS2 杂合 R330C 取代。