肿瘤坏死因子受体超家族，成员 21; TNFRSF21

死亡受体6； DR6

HGNC 批准的基因符号：TNFRSF21

细胞遗传学位置：6p12.3 基因组坐标（GRCh38）：6:47,231,532-47,309,905（来自 NCBI）

▼ 说明

在肿瘤坏死因子受体（TNFR；参见 TNFR1（191190））超家族中，有一个称为死亡受体的亚组，其中包含细胞质死亡结构域。这些受体的激活导致细胞死亡途径成分的参与，包括转换因子分子 TRADD（603500） 和随后的 FADD（602457）-半胱天冬酶-8（CASP8; 601763） 途径，进而激活核因子kappa-B（NFKB；参见 164011）途径。 TNFRSF21 属于 TNFR 的死亡受体亚家族（Pan 等人，1998 年总结）。

▼ 克隆与表达

以TNFR2（191191）胞外结合域为探针，通过EST数据库检索，Pan等人（1998） 鉴定了编码 DR6 的 cDNA。推导的 655 个氨基酸蛋白具有 N 端信号序列，后跟 4 个 TNFR 样富含半胱氨酸的基序，以及跨膜结构域，后跟含有 135 个氨基酸死亡结构域和 150 个残基尾部的细胞质部分。 DR6 的死亡结构域与 TNFR1 的死亡结构域有 27% 相同。 Northern 印迹分析显示 4.0-kb 转录物在正常组织以及宫颈癌、肺癌、结直肠癌和黑色素瘤中广泛表达；在造血肿瘤系中未检测到表达。

赵等人（2001） 克隆了小鼠 Tnfrsf21，并确定该蛋白质序列与人类蛋白质有 88% 的同一性。表达分析显示，Th2 细胞中的 Dr6 水平比 Th1 细胞高 2 倍。

米等人（2011） 发现大鼠 Dr6 在少突胶质细胞谱系中表达。对大鼠大脑的实时 PCR 和蛋白质印迹分析检测到出生后 7 天至 14 天期间 Dr6 mRNA 和蛋白表达最高，而在大鼠胚胎和成体中表达较低。原位杂交在成年大鼠大脑胼胝体的髓鞘形成前少突胶质细胞中检测到了Dr6。

Pan 等人通过对 3 周大的小鼠眼睛进行免疫荧光染色（2019） 证明 Tnfrsf21 在眼球各层以及视神经中都有强烈表达。

▼ 测绘

Gross（2019） 根据 TNFRSF21 序列（GenBank BC010241） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 TNFRSF21 基因定位到染色体 6p12.3。

▼ 基因功能

潘等人（1998） 发现 DR6 的过度表达会诱导宫颈癌细胞系死亡，但不会导致乳腺癌细胞系死亡。 DR6 诱导的死亡取决于死亡结构域的存在。免疫共沉淀分析表明 DR6 与 TRADD 相互作用，但与 RAIDD（603454）、RIP（603453） 或 FADD 不相互作用。荧光素酶报告基因和免疫沉淀分析显示 DR6 激活 NFKB 和 JNK（601158） 通路。潘等人（1998）提出DR6很可能参与炎症和免疫调节。

尼古拉耶夫等人（2009） 报道称 β-淀粉样蛋白前体蛋白（APP; 104760） 和 DR6 激活广泛的 半胱天冬酶 依赖性自我毁灭程序。 DR6 在发育中的神经元中广泛表达，并且是体内和体外营养因子剥夺后正常细胞体死亡和轴突修剪所必需的。与需要 半胱天冬酶-3（CASP3; 600636） 的神经元细胞体凋亡不同，Nikolaev 等人（2009） 表明轴突变性需要 CASP6（601532），它以与轴突断裂模式平行的点状模式激活。 DR6 被非活性表面配体局部激活，该配体在营养因子剥夺后以活性形式释放，Nikolaev 等人（2009） 将 APP 鉴定为 DR6 配体。营养因子剥夺会以 β-分泌酶（BACE; 604252） 依赖性方式触发表面 APP 的脱落。功能丧失和获得的研究支持了一个模型，其中 APP 的氨基末端片段被切割，结合 DR6 并触发变性。突变小鼠中常见的神经肌肉接头表型提供了遗传支持。尼古拉耶夫等人（2009） 得出结论，他们的结果表明 APP 和 DR6 是神经元自毁途径的组成部分，并表明 APP 的细胞外片段通过 DR6 和 CASP6 起作用，导致阿尔茨海默病（104300）。

米等人（2011） 发现大鼠少突胶质祖细胞中 Dr6 的过度表达会诱导 Casp3 依赖性细胞死亡。少突胶质细胞死亡不涉及 App，这表明不同的途径导致神经元和少突胶质细胞中的 Casp3 激活。免疫组织化学分析显示，与正常人白质相比，多发性硬化症（参见 126200）白质中表达 DR6 的细胞数量增加了 4 倍。基于这些发现和对啮齿动物的研究（参见动物模型），Mi 等人（2011） 得出结论，DR6 负向调节少突胶质细胞的存活、成熟和髓鞘形成。

斯特里利克等人（2016）表明人和鼠肿瘤细胞诱导内皮细胞程序性坏死（坏死性凋亡），从而促进肿瘤细胞外渗和转移。用受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶-1（RIPK1; 603453） 抑制剂 necrostatin-1 或内皮细胞特异性删除 RIPK3（605817） 治疗小鼠可减少肿瘤细胞诱导的内皮坏死性凋亡、肿瘤细胞外渗和转移。相反，药理学 半胱天冬酶 抑制或 CASP8（601763） 的内皮细胞特异性缺失促进了这些过程。斯特里利克等人（2016） 在体外和体内表明，肿瘤细胞诱导的内皮坏死性凋亡导致外渗和转移，需要肿瘤细胞表达的 APP 及其内皮细胞上的受体 DR6 作为这些效应的主要介质。斯特里利克等人（2016） 得出的结论是，他们的数据确定了肿瘤细胞外渗和转移的新机制，并建议内皮 DR6 介导的坏死性凋亡信号通路作为抗转移治疗的靶标。

▼ 动物模型

通过同源重组，Zhao 等人（2001） 产生了不表达 Dr6 细胞外和跨膜结构域的小鼠。这些 Dr6 缺陷小鼠的胸腺和外周血中的 T 细胞数量有所增加，但其他淋巴和骨髓细胞没有差异。免疫后，T 细胞增殖以及 IL2（147680） 和 IL4（147780） 的分泌随着丝裂原和特定抗原的反应而增加。免疫后的 Dr6 缺陷小鼠的血清免疫球蛋白水平也有所增加，这与 Th2 反应的极化相关。 T 细胞分化的调节并非归因于激活诱导的细胞死亡，而是与 JNK 活性的降低有关。赵等人（2001）得出结论，DR6参与T辅助细胞的活化和分化，并且他们提出DR6配体可能由活化的T细胞以自分泌方式分泌。

米等人（2011） 指出 Dr6 -/- 小鼠能够存活且具有生育能力，没有明显的组织病理学。然而，米等人（2011） 在 Dr6 -/- 小鼠中观察到早熟的髓鞘形成。通过中和抗体或基因缺失阻断 Dr6 可促进脱髓鞘疾病啮齿动物模型中少突胶质细胞的存活和髓鞘再生，并且这些作用与抗炎反应无关。

▼ 分子遗传学

在一个分离出常染色体显性非综合征性高度近视的 3 代中国家庭中（见 160700），Pan 等人（2019） 鉴定了 TNFRSF21 基因（P146A; 605732.0001） 中的错义突变的杂合性，该突变与疾病完全分离，并且在公共变异数据库中未发现。对 220 名无血缘关系的中国高度近视患者的 TNFRSF21 基因进行分析，发现 3 名患者存在无义突变和 2 个错义变异；其中一名患者（SHM185） 中的错义变异（P202L） 也存在于她受影响的母亲（SHM221） 中。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 意义未知的变体
TNFRSF21、PRO146ALA

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对高度近视的贡献尚未得到证实。

Pan 等人在一个 3 代中国家庭的 9 名受影响成员中分离出常染色体显性非综合征性高度近视（见 160700）（2019） 鉴定了 TNFRSF21 基因中 c.436C-G 颠换（c.436C-G，ENST00000296861）的杂合性，导致在第三个富含半胱氨酸的高度保守残基处发生 pro146 到 ala（P146A） 的取代肿瘤坏死因子受体区域的结构域。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 1000 个基因组计划、GO-ESP、ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现。转染的 ARPE-19 细胞的功能分析表明，与野生型相比，P146A 突变体的细胞凋亡显着增加。先证者和她受影响的父亲测量的眼轴长度增加了。先证者父亲的眼底镜检查显示出高度近视的典型特征，包括视网膜呈虎皮样外观、视乳头周围萎缩、黄斑变薄和色素脱失。光学相干断层扫描显示中心凹变平和脉络膜变薄。