胸腺生成素； TMPO

TP
层相关多肽 2； LAP2

HGNC 批准的基因符号：TMPO

细胞遗传学位置：12q23.1 基因组坐标（GRCh38）：12:98,515,573-98,550,351（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

哈里斯等人（1995） 确定单个 TMPO 基因编码 3 种胸腺生成素：α（75 kD）、β（51 kD） 和 γ（39 kD）。 TMPO-α 广泛存在于整个细胞核中，而 TMPO β 和 γ 则位于核膜上。哈里斯等人（1995） 克隆了 TMPO 基因，发现 3 种异构体是通过选择性 mRNA 剪接产生的。外显子 4 被剪接到 TMPO-α mRNA 中，包含编码假定的基本核定位基序的序列。外显子 8 被剪接成 TMPO-β 和 TMPO-γ mRNA，编码一个疏水的推定跨膜结构域，被认为将这 2 个基因产物靶向核膜。哈里斯等人（1995） 指出 TMPO-β 似乎是大鼠蛋白 Lap2 的人类同源物，人们认为该蛋白通过以有丝分裂过程中磷酸化调节的方式结合核纤层蛋白 B1 和染色体，在核结构的调节中发挥重要作用。

伯杰等人（1996） 克隆并表征了小鼠 Tmpo 基因。由于发现了新的选择性剪接小鼠转录本，他们重新分析了人类 TMPO 基因。发现人类 β 特异性结构域由 3 个外显子（指定为 6a、6b 和 6c）编码，而不是由先前描述的单个外显子编码。伯杰等人（1996） 讨论了胸腺生成素家族可能参与核结构和细胞周期控制。

▼ 基因结构

哈里斯等人（1995） 确定 TMPO 基因包含分布在大约 35 kb 上的 8 个外显子。

▼ 测绘

哈里斯等人（1995）通过荧光原位杂交将TMPO基因定位到染色体12q22。伯杰等人（1996） 将小鼠 Tmpo 基因定位到 10 号染色体的中央区域。

▼ 分子遗传学

排除研究

古普塔等人（2010） 分析了 25 名无关的扩张型心肌病患者的心内膜心肌活检样本中的 TMPO 基因，但没有发现任何突变。

▼ 动物模型

纳塔尔等人（2008） 指出，与作为内核膜整合蛋白的其他 Lap2 同工型不同，Lap2-α 定位于核质，与 A 型核纤层蛋白和 Rb（RB1; 614041） 相互作用并影响基因表达。纳塔尔等人（2008） 培育出专门缺乏 Lap2-α 的小鼠，并发现它们具有存活能力并且与野生型没有区别。 Lap2-α -/- 肌肉、肝脏和心脏表现正常。相反，足底爪表皮比野生型厚，但爪背和背部皮肤则不然。增厚是由于与 Rb 磷酸化升高相关的应激诱导的过度增殖所致。 Lap2-α -/- 小鼠还表现出脾脏和骨髓中红系祖细胞数量增加，以及血细胞比容升高。 Lap2-α -/- 成纤维细胞的 A 型核纤层蛋白表达没有改变，但 A 型核纤层蛋白显示出从核质到核周边的重新定位。纳塔尔等人（2008） 得出结论，核质 Lap2-α 和 A 型核纤层蛋白调节再生组织中的早期祖细胞增殖。

通过对 10 周龄 Lap2-α-null 小鼠进行超声心动图检查，Gotic 等人（2010） 观察到雄性小鼠的心室收缩功能障碍，其特征是左心室缩短分数（FS%） 和射血分数显着降低。小鼠的左心房也增大，表明左心室和左心房容量超负荷。年长的 Lap2-α 缺失小鼠（10 至 12 个月）的 FS% 和射血分数仍然较低，表明功能缺陷并未进展。老年小鼠的左心室还表现出零星的心内膜下纤维化。雌性小鼠的心脏参数在两个年龄段都与野生型小鼠相当。对心肌重塑标志物的分析表明，Lap2-α 的缺失导致主要心脏转录因子 GATA4（600576） 和 MEF2C（600662） 及其一些下游靶标的表达模式失调。 Lap2-α缺陷的心脏对β-肾上腺素能激动剂ISO的慢性刺激表现出迟钝的反应，这表明Lap2-α缺失小鼠中存在响应心脏功能变化而激活的补偿途径。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 重新分类 - 意义未知的变体
TMPO、ARG690CYS

该变异体以前被指定为心肌病，扩张，1T，根据 Hamosh（2017） 对 ExAC 数据库（2017 年 2 月 6 日）的审查进行了重新分类。

泰勒等人（2005） 基于其与核纤层蛋白 A/C（150330） 的关联，将 LAP2 鉴定为 CMD 的候选基因，而核纤层蛋白 A/C 以 CMD 的形式发生突变（CMD1A; 115200）。他们对来自 88 个家族的 113 名扩张型心肌病患者进行了 LAP2 基因突变筛查，并鉴定了 TMPO 基因中的杂合 2068C-T 转换，预测 LAP2-C 端结构域中的 arg690 至 cys（R690C） 取代。 α 蛋白，存在于 2 名患有严重 CMD 的兄弟中。哥哥在 31 岁时首次出现心脏症状，并于 33 岁时被诊断患有 CMD，左心室射血分数为 10%。他的兄弟在 22 岁时出现症状，并于 24 岁时被诊断出射血分数为 32%。兄弟俩的据报道，母亲和外祖母患有特发性 CMD 和心力衰竭，表明常染色体显性遗传模式。在 300 条对照染色体或其他 CMD 患者的 222 条染色体中未发现该突变。转染的 HeLa 细胞中的免疫荧光显微镜显示突变体 LAP2-α 的定位与内源野生型蛋白的定位无法区分，表明该突变并未严重损害 LAP2-α 的结构和组装；此外，突变体LAP2-α的表达不影响内源性LAP2-α的分布。然而，使用 prelamin A 尾部（参见 150330）的体外结合研究表明，与野生型蛋白相比，结合的突变 LAP2-α 的相对量减少了 50% 至 75%，表明 R690C 突变体 LAP2-α 的体外相互作用与野生型相比，前核纤层蛋白 A 尾显着减少。

Hamosh（2017）指出，ExAC数据库（2017年2月6日）中的R690C变体具有较高的等位基因频率（1.5%），并在141个纯合子中发现，表明它不具有致病性。