AFG3 样基质 AAA 肽酶，亚基 2； AFG3L2

ATP 酶家族基因 3-L样 2

HGNC 批准的基因符号：AFG3L2

细胞遗传学位置：18p11.21 基因组坐标（GRCh38）：18:12,328,944-12,377,227（来自 NCBI）

▼ 说明

AFG3L2 是 m-AAA 蛋白酶的催化亚基，m-AAA 蛋白酶是线粒体内膜的 ATP 依赖性蛋白水解复合物，可降解错误折叠的蛋白质并调节核糖体组装（Koppen 等人总结，2007）。 AFG3L2 还通过 OMA1（617081） 调节 OPA1（605290） 的加工，最终影响线粒体动力学（Baderna 等人总结，2020）。

▼ 克隆与表达

Banfi等人通过检索具有paraplegin（SPG7；602783）序列的EST数据库并筛选胎儿脑cDNA文库（1999） 鉴定了 AFG3L2 的 cDNA。 AFG3L2 编码推导的 797 个氨基酸的蛋白质，其序列与酵母 Afg3 线粒体 ATP 酶有 69% 的相似性，与 paraplegin 有 49% 的同一性。 AFG3L2 包含约 190 个氨基酸的 AAA（与多种细胞活性相关的 ATP 酶）结构域，具有 ATP/GTP 结合位点、锌依赖性结合结构域和 RNA 结合区域。 Northern 印迹分析显示，AFG3L2 在胎儿和成人组织中以 3.2 kb 转录本的形式普遍表达，其中在心脏和骨骼肌中表达最多。荧光显微镜显示 AFG3L2 位于线粒体中。因此，AFG3L2 和 paraplegin 具有相似的表达模式和相同的定位。

▼ 基因结构

迪贝拉等人（2010） 指出 AFG3L2 基因包含 17 个外显子，跨度为 48 kb。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Banfi 等人（1999） 将 AFG3L2 基因定位到染色体 18p11。迪贝拉等人（2010） 指出 AFG3L2 基因对应到染色体 18p11.21。

▼ 基因功能

Koppen 等人使用体外蛋白质结合测定和免疫沉淀分析（2007） 表明 paraplegin 与 m-AAA 蛋白酶复合物中的 AFG3L2 相互作用。 AFG3L2 也与自身相互作用。 Spg7 -/- 小鼠或 SPG7 患者成纤维细胞中 paraplegin 的缺失导致 m-AAA 蛋白酶复合物仅由同源二聚化 AFG7L2 组成，在酵母互补测定中，该复合物对错误折叠的线粒体膜蛋白具有蛋白水解活性。

迪贝拉等人（2010）发现 AFG3L2 基因在人类小脑的浦肯野细胞体和树突以及小脑深层的大神经元中表达。 AFG3L2 和 paraplegin 也在锥体皮质神经元和脊髓运动神经元中表达。在小鼠组织中也发现了类似的表达。

科尼格等人（2016） 发现小鼠 Maip1（617267） 与 m-AAA 蛋白酶亚基 Afg3l2 相互作用，并与 Afg3l1（603020）、Afg3l2 和 Spg7 共迁移，形成约 2.3-MDa 复合物。 HeLa 细胞中 AFG3L2、SPG7 或 MAIP1 的敲除显着降低了 EMRE 前体形式（SMDT1; 615588） 的水平，EMRE 是线粒体钙单向转运蛋白（MCU; 614197） 复合物的重要亚基。 MAIP1 直接与 EMRE 相互作用，似乎可以保护未组装的 EMRE 前体免受 YME1L1（607472） 的蛋白水解降解。相比之下，m-AAA 蛋白酶以孤立于 MAIP1 的方式降解未组装的 EMRE，从而调节大约 400-kD MCU 复合物的形成。 m-AAA蛋白酶活性的丧失扰乱了小鼠神经元线粒体中的神经元MCU组装，解除了HeLa细胞中线粒体Ca（2+）通量的调节，并使胚胎小鼠神经元对线粒体通透性转换孔开放和MCU依赖性Ca（2+）-敏感诱导细胞死亡。

Baderna 等人在 Afg3l2 缺失的小鼠细胞中（2020） 发现，与野生型相比，OMA1 以更高的速率处理 OPA1，导致 OPA1 长亚型（L-OPA1） 减少，从而抑制线粒体融合并引发线粒体网络断裂。

▼ 分子遗传学

脊髓小脑共济失调 28，常染色体显性遗传

Di Bella 等人在 5 个患有常染色体显性遗传脊髓小脑共济失调 28（SCA28; 610246） 的不相关家族的受影响成员中（2010） 在 AFG3L2 基因（604581.0001-604581.0005） 中鉴定出 5 个不同的杂合突变。对酵母的研究表明，突变通过显性失活（E691K；604581.0001）和功能丧失（参见例如S674L，604581.0002）机制影响蛋白质的呼吸和蛋白水解功能。迪贝拉等人（2010） 假设 AFG3L2 或 AFG3L2 的特定底物可能在保护小脑免受神经退行性变方面具有重要功能。

卡尼奥利等人（2010） 在 366 名患有常染色体显性 SCA 的欧洲白人先证者中，有 9 名（2.6%） 对最常见的三联体扩增呈阴性，在 AFG3L2 基因的外显子 15 和 16 中发现了 6 个不同的错义突变（例如，参见 604581.0006-604581.0009）。在其他基因中。所有突变都会影响高度保守的 C 端肽酶 M41 结构域，并预计会破坏 AFG3L2 复合物的稳定性。未检测到影响 AFG3L2 基因的致病性拷贝数变异。

痉挛性共济失调 5，常染色体隐性遗传

Pierson 等人对 2 名患有早发性痉挛性共济失调 5（SPAX5; 614487） 的兄弟进行了全外显子组测序（2011） 鉴定了 AFG3L2 基因中的纯合突变（Y616C; 604581.0010）。该表型的特征是早发性痉挛，导致明显的行走障碍、小脑性共济失调、动眼神经失用、肌张力障碍和肌阵挛性癫痫。酵母的体外功能表达研究表明，Y616C 是一个亚等位基因，导致同源寡聚酶的活性降低，但并未完全抑制。 Y616C 突变蛋白还表现出与其自身或与蛋白酶复合物中的 paraplegin 组装的能力受损，导致功能活性蛋白酶复合物水平低下和功能性 paraplegin 缺陷。该报告扩展了与 AFG3L2 突变相关的表型，让人想起具有线粒体疾病某些特征的 SCA28/SPG7（607259） 组合表型。

Muona 等人在 2 名不相关的意大利患者中发现了 SPAX5 变异，表现为严重进行性肌阵挛和共济失调（2015） 鉴定了 AFG3L2 基因中的纯合错义突变（M625I; 604581.0011）。没有对该变体进行功能研究。这些患者是从 84 名接受外显子组测序的进行性肌阵挛性癫痫患者中确定的。

Caporali 等人在一名患有 SPAX5 和视神经萎缩的 36 岁女性（第 6 个家庭）中（2020） 鉴定了 AFG3L2 基因中的复合杂合错义突变（A462V，604581.0014 和 Q620K，604581.0015）。该患者的母亲和兄弟为 A462V 突变杂合子，患有视神经萎缩 12（OPA12；618977）。这些突变是通过下一代测序发现的，并通过桑格测序证实。先证者的父亲是Q620K变异杂合子； 64 岁时，他没有 OPA 迹象，但检查时显示出非常轻微的共济失调。体外功能表达研究表明，A462V 突变导致 OPA1 加工异常和线粒体断裂，与功能丧失一致。与野生型相比，Q620K 突变导致的缺陷不那么严重，甚至没有缺陷，这与在该突变的 1 个杂合子携带者中观察到的轻度共济失调表型一致。

Caporali 等人在一名 18 岁男性中，出生于无亲属关系的父母（家庭 11），患有 SPAX5（2020） 鉴定了 AFG3L2 基因中的复合杂合突变（604581.0018 和 604581.0019）。这些突变是通过下一代测序发现的，与家族中的疾病分开。除了小脑体征和肌张力障碍外，患者还患有视神经萎缩。父母都是其中一种突变的杂合子，因此没有受到影响。没有对这些变体进行功能研究。

视神经萎缩 12，常染色体显性遗传

Charif 等人在一对患有视神经萎缩 12（OPA12; 618977） 的父子中（2015） 鉴定了 AFG3L2 基因中的杂合错义突变（R468C; 604581.0012）。该变异发生在 AAA 结构域中高度保守的残基处。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。两名患者均未出现共济失调或痉挛，但均患有轻度至中度智力障碍，这可能与 AFG3L2 突变有关，也可能无关。

Colavito 等人在一名患有 OPA12 的 19 岁意大利男子中进行了研究（2017） 鉴定了 AFG3L2 基因中 R468C 突变的杂合性。通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的突变，在患者未受影响的母亲中不存在；无法获得父亲的 DNA。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。该患者患有孤立性视神经萎缩，没有其他神经系统症状，包括缺乏共济失调、小脑体征和智力障碍。

Baderna 等人在一个家族 3 代的 5 名受影响个体中发现了 OPA12（2020） 鉴定了一种杂合错义变体，影响 AFG3L2 基因中 AAA 结构域附近的保守残基（G337E；604581.0013）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。体外功能表达研究表明，G337E 突变消除了 AFG3L2 活性，导致 L-OPA1 减少以及与 OMA1 过度激活相关的 S-OPA1 积累。这些异常与线粒体形态和动力学的改变以及线粒体碎片的增加有关。

Caporali 等人在来自 10 个患有 OPA12 的无关家庭的受影响个体中（2020） 鉴定了 AFG3L2 基因中的杂合错义突变（参见例如 604581.0014；604581.0016-604581.0017）。这些突变是通过下一代测序发现并通过桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并不存在。这些变异在大多数家族中以常染色体显性遗传模式遗传，但至少有 2 名患者是从头发生的。大多数突变定位于 ATP 酶结构域，这与 SCA28 或 SPAX5 突变相反，后者往往影响蛋白水解结构域。对其中几个突变进行了功能研究。突变蛋白在缺乏 AFG3L2 直向同源物的酵母中的表达表明，突变蛋白无法挽救有缺陷的氧化磷酸化（OXPHOS） 表型。这些突变还损害了 AFG3L2 相关 mAAA 复合物的蛋白水解和脱位酶活性，与功能丧失一致。与 S-OPA1 相比，患者成纤维细胞的 L-OPA1 水平降低，表明长 OPA1 的蛋白水解裂解增加和短 OPA1 的异常积累。尽管 OXPHOS 复合物活性在患者细胞中正常，但这与线粒体碎片增加有关。研究结果表明，AFG3L2 功能障碍导致 OPA1 加工不平衡，导致线粒体动力学缺陷，导致视神经萎缩。作者指出，这种机制符合线粒体视神经病变的致病机制范式，其中视网膜神经节细胞容易受到线粒体功能障碍的影响。

▼ 动物模型

马蒂内利等人（2009） 报道了 Spg7-null/Afg3l2 +/- 双突变小鼠的早发型严重神经表型，其特征是失去平衡、震颤和共济失调。双突变小鼠表现出在 Spg7 缺失小鼠中观察到的轴突病的加速和恶化。此外，他们还表现出明显的小脑变性，伴有浦肯野细胞和平行纤维的丧失，以及反应性星形胶质细胞增生。受影响组织的线粒体很容易丢失线粒体DNA，并且呼吸复合体不稳定。在后期，神经元含有 COX-SDH 反应缺陷的结构异常线粒体。马蒂内利等人（2009） 表明，不同的神经元群体对 m-AAA 蛋白酶水平降低的敏感性阈值可能不同，并且线粒体蛋白水解受损可能是小脑变性的机制。

▼ 等位基因变异体（19 个选定示例）：

.0001 脊髓小脑性共济失调 28
AFG3L2、GLU691LYS

Cagnoli 等人报道，意大利一个家族的 11 名受影响成员患有常染色体显性脊髓小脑性共济失调 28（SCA28；610246）（2006），迪贝拉等人（2010） 在 AFG3L2 基因的外显子 16 中发现了一个杂合的 2071G-A 转变，导致高度保守的蛋白水解结构域内发生 glu691 到 lys（E691K） 的取代。一名无症状个体携带这种突变，而在 400 名对照者中未发现这种突变。分子模型表明，E691K ​​取代会影响位于复合物基质侧蛋白水解室出口周围中心孔中部的残基。酵母的体外研究表明，突变蛋白得到表达，但无法恢复内源性呼吸缺陷。与野生型 AFG3L2 或 paraplegin（602783） 共表达不会恢复呼吸，与显性失活效应一致。进一步的研究表明，突变蛋白的蛋白水解活性受损。

.0002 脊髓小脑性共济失调 28
AFG3L2，2-BP DEL/2-BP INS，NT2021

Di Bella 等人在一对患有脊髓小脑性共济失调 28（SCA28; 610246） 的父子中（2010） 在 AFG3L2 基因的外显子 16 中发现了一个杂合的 2-bp 缺失/2-bp 插入（2021delCCinsTA），导致部分蛋白水解结构域发生 ser674 到 leu（S674L） 的替换。酵母的体外研究表明，突变蛋白得到表达，但无法恢复内源性呼吸缺陷。该机制似乎是功能丧失和单倍体不足，因为与野生型 AFG3L2 或 paraplegin（602783） 共表达可恢复呼吸。进一步的研究表明，突变蛋白的蛋白水解活性受损。

.0003 脊髓小脑性共济失调 28
AFG3L2、ALA694GLU

Di Bella 等人在患有脊髓小脑性共济失调 28（SCA28; 610246） 的男性中（2010） 鉴定了 AFG3L2 基因外显子 16 中的杂合 2081C-A 颠换，导致部分蛋白水解结构域中由 ala694-to-glu（A694E） 取代。他已故的父亲也受到影响。酵母的体外研究表明，突变蛋白得到表达，但无法恢复内源性呼吸缺陷。该机制似乎是功能丧失和单倍体不足，因为与野生型 AFG3L2 或 paraplegin（602783） 共表达可恢复呼吸。进一步的研究表明，突变蛋白的蛋白水解活性受损。

.0004 脊髓小脑性共济失调 28
AFG3L2、ARG702GLN

Di Bella 等人对一名患有脊髓小脑性共济失调 28（SCA28; 610246） 的 40 岁女性进行了研究（2010） 鉴定了 AFG3L2 基因外显子 16 中的杂合 2105G-A 转变，导致部分蛋白水解结构域中的 arg702 至 gln（R702Q） 取代。患者于 28 岁时出现进行性步态和肢体共济失调，随后出现构音障碍、眼肌麻痹和锥体体征。脑部 MRI 显示明显的小脑萎缩。两名七十多岁、临床上未受影响的家庭成员也携带这种突变。他们都报告了主观不稳定感，并在脑部核磁共振检查中显示出中度小脑萎缩。酵母的体外研究表明，突变蛋白得到表达，但无法恢复内源性呼吸缺陷。该机制似乎是功能丧失和单倍体不足，因为与野生型 AFG3L2 或 paraplegin（602783） 共表达可恢复呼吸。进一步的研究表明，突变蛋白的蛋白水解活性受损。

.0005 脊髓小脑性共济失调 28
AFG3L2、ASN432THR

Di Bella 等人在患有脊髓小脑性共济失调 28（SCA28; 610246） 的 6 名受影响家庭成员中（2010） 在 AFG3L2 基因的外显子 10 中发现了杂合的 1296A-C 颠换，导致 ATPase 结构域的高度保守区域内出现 asn432 至 thr（N432T） 取代。分子模型表明，N432T 取代发生在通道膜侧中心孔区域的保守残基中，底物通过该通道转移到蛋白水解室中。酵母的体外研究表明，突变蛋白得以表达，但无法恢复高温下的内源呼吸缺陷。与野生型 AFG3L2 或 paraplegin（602783） 共表达不会恢复呼吸，与显性失活效应一致。进一步的研究表明，突变蛋白的蛋白水解活性受损。

.0006 脊髓小脑性共济失调 28
AFG3L2、MET666VAL

Cagnoli 等人在患有常染色体显性遗传脊髓小脑共济失调 28（SCA28; 610246） 的 2 个不相关家族的受影响成员中（2010） 鉴定了 AFG3L2 基因外显子 16 中的杂合 1996A-G 转换，导致 C 端蛋白水解肽酶 M41 结构域中高度保守的残基发生met666 至 val（M666V） 取代。单倍型分析表明存在创始人效应。在 380 条法国或意大利对照染色体中未发现该突变。

.0007 脊髓小脑性共济失调 28
AFG3L2、MET666ARG

Cagnoli 等人的 2 名受影响成员患有常染色体显性脊髓小脑共济失调 28（SCA28; 610246）（2010） 鉴定了 AFG3L2 基因外显子 16 中的杂合 1997T-G 颠换，导致 C 端蛋白水解肽酶-M41 结构域中高度保守的残基发生met666 至arg（M666R） 取代。 Met666位于AFG3L2复合物的表面，预计该突变会降低六聚体复合物线粒体内膜侧和基质侧之间的静电电位差，并降低中心孔偶极子。这些发现表明存在不稳定效应。在 380 条法国或意大利对照染色体中未发现该突变。

.0008 脊髓小脑性共济失调 28
AFG3L2、GLY671ARG

Cagnoli 等人在患有常染色体显性遗传脊髓小脑共济失调 28（SCA28; 610246） 的 2 个不相关家族的受影响成员中（2010） 鉴定了 AFG3L2 基因外显子 16 中的杂合 2011G-A 转变，导致 C 端蛋白水解肽酶-M41 结构域中高度保守的残基发生 gly671 至 arg（G671R） 取代。单倍型分析表明存在创始人效应。 Gly671位于AFG3L2复合物的表面，预计该突变会降低六聚体复合物线粒体内膜侧和基质侧之间的静电电位差，并降低中心孔偶极子。这些发现表明存在不稳定效应。在 380 条法国或意大利对照染色体中未发现该突变。

.0009 脊髓小脑性共济失调 28
AFG3L2、THR654ILE

Cagnoli 等人在患有常染色体显性遗传脊髓小脑共济失调 28（SCA28; 610246） 的 2 个不相关家族的受影响成员中（2010） 鉴定了 AFG3L2 基因外显子 15 中的杂合 1961C-T 转换，导致 C 端蛋白水解肽酶 M41 结构域中高度保守的残基发生 thr654 至 ile（T654I） 取代。单倍型分析表明存在创始人效应。在 380 条法国或意大利对照染色体中未发现该突变。

.0010 痉挛性共济失调 5，常染色体隐性
AFG3L2、TYR616CYS

Pierson 等人的 2 个兄弟，由来自哥伦比亚的西班牙裔近亲父母所生，患有常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调 5（SPAX5; 614487）（2011） 鉴定了 AFG3L2 基因中的纯合 1847G-A 转换，导致蛋白水解结构域起始处的高度保守残基发生 tyr616 至 cys（Y616C） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现的。年长的患者在 2 岁时出现痉挛步态，最终失去了孤立行走的能力，而弟弟则从未获得孤立行走的能力，并于 13 岁时因肺炎去世。两人都在 8 岁时患上了与全身强直阵挛性癫痫发作相关的进行性肌阵挛性癫痫。随后出现进行性构音障碍、吞咽困难、运动退化和下肢无力伴远端肌肉萎缩。哥哥表现出认距困难、轮转运动障碍、共济失调性构音障碍、上睑下垂、动眼神经失用和肌张力障碍。认知能力正常。脑部 MRI 显示中度小脑萎缩，神经传导研究显示下肢轴突感觉运动神经病变。骨骼肌的电子显微镜显示线粒体错位并伴有大脂滴，并且线粒体 DNA 拷贝数减少。父母双方均无神经系统不适，神经系统和眼科检查正常，但母亲的脑部影像学检查显示轻度小脑萎缩。酵母的体外功能表达研究表明，Y616C 是一个亚等位基因，导致同源寡聚酶的活性降低，但并未完全抑制。 Y616C 突变蛋白还表现出与其自身或与蛋白酶复合物中的 paraplegin（SPG7; 602783） 组装的能力受损，导致功能活性蛋白酶复合物水平低下和功能 paraplegin 缺陷。该报告扩展了与 AFG3L2 突变相关的表型，让人想起具有线粒体疾病某些特征的 SCA28/SPG7（607259） 组合表型。

.0011 痉挛性共济失调 5，常染色体隐性
AFG3L2、MET625ILE

Muona 等人在 2 名不相关的意大利患者中发现了一种常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调 5（SPAX5; 614487），表现为严重的进行性肌阵挛和共济失调（2015） 鉴定了 AFG3L2 基因中的纯合 c.1875G-A 转变，导致蛋白水解结构域中的保守残基发生 met625 至 ile（M625I） 取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在千基因组计划或外显子组变异服务器数据库中并不存在。没有对该变体进行功能研究。单倍型分析表明，该突变在血统上是相同的，尽管尚不清楚患者之间是否有相关性。这些患者是从一个由 84 名接受外显子组测序的进行性肌阵挛性癫痫患者组成的更大队列中确定的。

.0012 视神经萎缩 12
AFG3L2、ARG468CYS

Charif 等人在一对患有视神经萎缩 12（OPA12; 618977） 的父子中（2015） 在 AFG3L2 基因的外显子 11 中鉴定出杂合的 c.1402C-T 转换，导致 AAA 结构域中高度保守的残基处的 arg468 至 cys（R468C） 取代。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在千基因组计划、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中均未发现该突变。两名患者均未出现共济失调或痉挛，但均患有轻度至中度智力障碍，这可能与 AFG3L2 突变有关，也可能无关。

Colavito 等人在一名患有 OPA12 的 19 岁意大利男子中进行了研究（2017） 鉴定了 AFG3L2 基因中 R468C 突变的杂合性。通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的突变，在患者未受影响的母亲中不存在；无法获得父亲的 DNA。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。该患者患有孤立性视神经萎缩，没有其他神经系统症状，包括缺乏共济失调、小脑体征和智力障碍。

.0013 视神经萎缩 12
AFG3L2、GLY337GLU

Baderna 等人在 5 名患有视神经萎缩家族 3 代的个体中发现了视神经萎缩（OPA12；618977）（2020） 在 AFG3L2 基因的外显子 8 中鉴定出杂合 c.1010G-A 转换（c.1010G-A, NM_006796.2），导致在靠近AAA 域。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。与野生型 AFG3L2 的表达不同，G337E 的过表达无法挽救 Afg3l2 缺失小鼠细胞中的线粒体断裂缺陷，表明 G337E 突变消除了 AFG3L2 活性。患者成纤维细胞表现出异常的线粒体形态，线粒体网络碎片增加、L-OPA1（605290） 减少以及与 OMA1 过度激活相关的 S-OPA1 积累（617081）。这些发现与线粒体动力学缺陷一致。

.0014 视神经萎缩 12
痉挛性共济失调 5，常染色体隐性遗传，包括
AFG3L2、ALA462VAL

Caporali 等人在患有视神经萎缩 12（OPA12；618977） 的 2 个不相关的多代家庭（F1 和 F2）的受影响成员中（2020） 在 AFG3L2 基因中发现了一个杂合的 c.1385C-T 转换（c.1385C-T，NM_006796.3），导致 ATP 酶结构域中的 ala462 到 val（A462V） 替换。来自另一个家庭（F6）的一对携带 OPA12 的母子是 A462V 突变的杂合子；这位65岁的母亲还患有颈肌张力障碍。她的女儿是 A462V 复合杂合子和 c.1858C-A 颠换，导致蛋白水解结构域中出现 gln620 至 lys（Q620K；604581.0015）取代。她有更严重的表型，与常染色体隐性痉挛性共济失调 5（SPAX5; 614487） 一致。该患者的父亲是 Q620K 变异杂合子：64 岁时，他没有 OPA 迹象，但检查时显示出非常轻微的共济失调。体外功能表达研究表明，A462V 突变导致功能丧失并导致线粒体断裂。值得注意的是，与野生型相比，Q620K 突变导致的缺陷不那么严重，甚至没有缺陷，这与在该突变的 1 个杂合子携带者中观察到的轻度共济失调表型一致。

.0015 痉挛性共济失调 5，常染色体隐性
AFG3L2、GLN620LYS

讨论 AFG3L2 基因中的 c.1858C-A 颠换（c.1858C-A，NM_006796.3），导致 gln620 到 lys（Q620K） 取代，这种情况在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现： Caporali 等人的常染色体隐性痉挛性共济失调 5（SPAX5; 614487）（2020），参见 604581.0014。

.0016 视神经萎缩 12
AFG3L2、ASP407GLY

Caporali 等人在患有视神经萎缩 12（OPA12; 618977） 的父子（家庭 4）中（2020） 在 AFG3L2 基因中发现了一个杂合的 c.1220A-G 转换（c.1220A-G，NM_006796.3），导致 ATP 酶结构域中的 asp407 到 gly（D407G） 取代。该突变是通过下一代测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。体外功能表达研究表明，该突变导致 AFG3L2 功能受损，导致线粒体断裂。

.0017 视神经萎缩 12
AFG3L2、PRO514LEU

Caporali 等人在患有视神经萎缩 12（OPA12; 618977） 的父子（第 5 个家庭）中（2020） 在 AFG3L2 基因中发现了一个杂合的 c.1541C-T 转换（c.1541C-T，NM_006796.3），导致 ATP 酶结构域中的 pro514 到 leu（P514L） 取代。该突变是通过下一代测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。体外功能表达研究表明，该突变导致 AFG3L2 功能受损，导致线粒体断裂。

.0018 痉挛性共济失调 5，常染色体隐性
AFG3L2，2-BP DEL，1901CT

Caporali 等人发现，一名 18 岁男性，父母无关（家庭 11），患有常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调 5（SPAX5；614487）（2020） 鉴定了 AFG3L2 基因中的复合杂合突变：2 bp 缺失（c.1901_1902delCT，NM_006796.3），导致移码和提前终止（Ser634Ter），以及 c.916A-G 转变，导致lys306-to-glu（K306E；604581.0019）取代。这些突变是通过下一代测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。这两种变体都不存在于 gnomAD 数据库中。没有进行变体的功能研究。除了小脑体征和肌张力障碍外，患者还患有视神经萎缩。父母都是其中一种突变的杂合子，因此没有受到影响。

.0019 痉挛性共济失调 5，常染色体隐性
AFG3L2、LYS306GLU

讨论 AFG3L2 基因中的 c.916A-G 转变（c.916A-G，NM_006796.3），导致 lys306-to-glu（K306E） 取代，该取代在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现： Caporali 等人的常染色体隐性痉挛性共济失调 5（SPAX5; 614487）（2020），参见 604581.0018。