转录因子 7-L样 1； TCF7L1

以前的转录因子 3； TCF3，前

HGNC 批准的基因符号：TCF7L1

细胞遗传学位置：2p11.2 基因组坐标（GRCh38）：2:85,133,392-85,310,387（来自 NCBI）

▼ 说明

TCF/LEF 转录因子，例如 TCF7L1，是 Wnt（参见 164820）信号传导途径的介质，并被 TGF-β（TGFB1；190180）信号传导途径拮抗（Sagara 和 Katoh，2000）。

▼ 克隆与表达

高迁移率基团（HMG）框是 DNA 结合域。 TCF7（189908），也称为 TCF1，和 LEF1（153245），也称为 TCF1-α，是包含几乎相同的 HMG 框的人类淋巴转录因子。 Castrop 等人使用基于 TCF7 和 LEF1 的 HMG 框的简并寡核苷酸对人类基因组 DNA 进行 PCR（1992）鉴定了 TCF7L1 和 TCF7L2（602228）基因，他们分别将其称为 TCF3 和 TCF4。 TCF7L1 和 TCF7L2 在淋巴谱系细胞中不表达。 TCF7L1、TCF7L2 和 TCF7 的 HMG 框推导的氨基酸序列显示出惊人的同源性。作者提出了包含 TCF7 样 HMG 框的转录因子亚家族的存在。

通过在数据库中搜索小鼠 Tcf3 的同源物，然后对小肠 cDNA 文库进行 PCR 并筛选胎儿肺 cDNA 文库，Sagara 和 Katoh（2000）克隆了人类 TCF7L1，他们将其称为 TCF3。推导的 588 个氨基酸蛋白在其 N 末端包含一个 β-连环蛋白（CTNNB1; 116806）结合结构域，随后在其 C 末端包含一个 HMG 框、一个核易位信号和 2 个假定的 CTBP（参见 602618）结合位点终点站。 TCF7L1 与 TCF7L2 具有 58% 的氨基酸同一性，TCF7L2 是人类 TCF 蛋白中最接近的同源物。 Northern 印迹分析在人胃和一些人胃癌细胞系中检测到 3.0-kb TCF7L1 转录本。

▼ 基因功能

Sagara 和 Katoh（2000）使用 Northern blot 分析发现，与正常胃粘膜相比，TCF7L1 在原发性胃癌中偶尔表达上调。与对照相比，MKN28 人胃癌细胞系中 TCF7L1 的过度表达导致对丝裂霉素 C 的耐药性增加了 8 倍。 DTD（NQO1; 125860） mRNA 在过表达 TCF7L1 的 MKN28 细胞系和 TCF7L1 上调的原发性胃癌中下调。与丝裂霉素 C 激活有关的 DTD 蛋白在过表达 TCF7L1 的 MKN28 细胞系中也被下调。 Sagara 和 Katoh（2000）得出结论，胃癌中 TCF7L1 过度表达诱导的丝裂霉素 C 耐药性可能是由于 DTD 下调所致。

梅里尔等人（2001）表明 Lef1 和 Tcf3 控制小鼠皮肤中多能干细胞的分化。 Lef1 需要 Wnt 信号传导和稳定的 β-连环蛋白来表达毛发特异性角蛋白并控制毛发分化。相比之下，Tcf3 孤立于其 β-连环蛋白相互作用结构域发挥作用，抑制表皮分化的特征（其中 Tcf3 通常关闭），并促进毛囊外根鞘和多能干细胞的特征。

通过免疫荧光分析，Nguyen 等人（2006）发现小鼠胚胎皮肤祖细胞表达 Tcf3。在小鼠中使用诱导型 Tcf3 表达系统，他们发现出生后 Tcf3 重新激活会导致定型表皮细胞诱导与未分化、Wnt 抑制状态相关的基因，并且 Tcf3 促进胚胎干细胞和出生后干细胞共享的转录程序。 Tcf3 抑制的基因包括表皮、皮脂腺和毛囊分化程序的转录调节因子，并且所有 3 条终末分化途径均被出生后 Tcf3 诱导抑制。阮等人（2006）的结论是，在没有 Wnt 信号的情况下，Tcf3 在皮肤干细胞中发挥作用以维持未分化状态，并且通过 Wnt 信号传导，Tcf3 引导这些细胞沿着毛发谱系生长。

为了平衡自我更新和分化，胚胎干（ES）细胞必须控制多种转录因子的水平，包括 NANOG（607937）。佩雷拉等人（2006）表明 Tcf3 限制了自我更新的小鼠 ES 细胞中 Nanog mRNA、蛋白质和启动子活性的稳态水平。染色质免疫沉淀和启动子报告基因检测表明，Tcf3 与 Nanog 基因的启动子调控区结合并抑制其转录活性。 Nanog 的抑制需要 Tcf3 的 groucho（参见 600189）相互作用域。 Tcf3的缺失使Nanog水平在胚状体形成过程中持续升高5天，从而延迟ES细胞的体外分化。佩雷拉等人（2006）得出结论，TCF3 介导的 NANOG 表达控制使 ES 细胞能够平衡谱系定向细胞和未分化细胞的产生。

▼ 动物模型

阮等人（2009）发现单独敲除 Tcf3 或 Tcf4 对小鼠毛发表型没有明显影响，但 Tcf3/Tcf4 双敲除会导致严重的皮肤和毛发缺陷。 Tcf3/Tcf4 缺失的新生儿皮肤比正常皮肤更薄，并且通常缺乏胡须。 Tcf3/Tcf4缺失的皮肤显示出细胞凋亡的迹象，并且当移植到裸鼠上时，变得萎缩，无法修复伤口，并且逐渐丧失，显示出无法维持长期自我更新的皮肤上皮细胞群。 Tcf3/Tcf4 缺失的皮肤细胞在培养物中生长不良并且无法传代存活。对正常皮肤和 Tcf3/Tcf4 缺失皮肤表达的 mRNA 进行微阵列分析表明，Tcf3 和 Tcf4 通过 Wnt 依赖性和 Wnt 孤立信号传导维持皮肤上皮干细胞。

▼ 命名法

TCF7L1 基因虽然最初被命名为 TCF3，但不应与 TCF3 基因（147141）（也称为 E2A）混淆。 TCF7L1 编码参与 Wnt 信号转导的 TCF/LEF 转录因子，而 TCF3 编码基本螺旋-环-螺旋（bHLH）转录因子 E12 和 E47。