主要组织相容性复合物 I 类链相关基因 A; MICA
HGNC 批准的基因符号：MICA
细胞遗传学位置：6p21.33 基因组坐标（GRCh38）：6:31,400,711-31,415,315（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
主要组织相容性复合体（MHC） I 类基因通常编码普遍表达的多态性肽结合链，并介导细胞毒性 T 细胞对细胞内抗原的识别。受 HLA-B27 与类风湿和炎症疾病相关性的启发，Bahram 等人（1994） 在人类 MHC 中发现了一个序列家族，这些序列与所有已知的 MHC I 类基因高度不同，并且可能源自哺乳动物 I 类基因的进化早期。这些 MIC 基因（MHC I 类链相关基因）与人类 I 类基因以及大多数（如果不是全部）哺乳动物目的基因平行进化。巴赫拉姆等人（1994）克隆了该家族中的MICA基因，并指出它是迄今为止已知的最分化的哺乳动物MHC I类基因。 MICA 基因编码 383 个氨基酸的多肽，预计质量为 43 kD。它的进一步特点是其不寻常的外显子-内含子组织以及在成纤维细胞和上皮细胞中的优先表达。然而，从 cDNA 翻译的 MICA 氨基酸序列中存在独特的残基表明，推定的 MICA 链的折叠方式与典型的 I 类链类似，并且可能具有结合肽或其他短配体的能力。因此，这些结果定义了进化上保守的 MHC I 类基因的第二个谱系。 MICA 和该家族的其他成员可能是因为古老的或源自典型 MHC I 类基因的特殊功能而被选择的，类似于一些非经典的小鼠 H-2 基因。
▼ 测绘
巴赫拉姆等人。 Nalabolu 等（1994） 证明 MICA 基因位于 6 号染色体上的 HLA-B（142830） 附近（1996） 表明 MICA 和 MICB（602436） 基因出现在跨越 TNFA（191160） 和 TNFB（153440） 簇的 200 kb 区域，位于染色体 6p21.3。
▼ 基因功能
具有可变区 V-δ-1 γ/δ T 细胞受体（参见 TCRG, 186970 和 TCRD, 186810）的 T 细胞分布在整个人类肠上皮中，并且可能充当对自身抗原作出反应的哨兵。 MICA 的表达符合这种定位。格罗等人（1998） 发现 MICA 和密切相关的 MICB 被表达不同 V-δ-1 γ/δ TCR 的肠上皮 T 细胞识别。这些相互作用涉及 MICA 和 MICB 的 α-1/α-2 结构域，但与抗原加工无关。对于肠上皮细胞系，MICA 和 MICB 的表达和识别可能是应激诱导的。因此，这些分子可能广泛调节肠道上皮细胞中 V-δ-1 γ/δ T 细胞的保护反应。
鲍尔等人（1999） 发现 MICA 与 γ/δ T 细胞、CD8+ α/β T 细胞和自然杀伤（NK） 细胞上的 NKG2D（KLRK1; 611817） 结合。 NKG2D 的参与激活了 γ/δ T 细胞和 NK 细胞针对表达 MICA 的转染子和上皮肿瘤细胞的溶细胞反应。这些结果定义了一种激活性免疫受体-MHC 配体相互作用，可能促进抗肿瘤 NK 细胞和 T 细胞反应。
NKG2D 的 MIC 参与可刺激 NK 细胞和 T 细胞效应功能。巨细胞病毒（CMV） 感染会诱导 HSP70（140550） 等应激蛋白的表达。通过流式细胞术分析，Groh 等人（2001）表明CMV感染还诱导成纤维细胞和内皮细胞上的MIC表达和MHC I类分子的同时下调。对 CMV 间质性肺炎患者肺切片的免疫组织化学分析证实，体内也可诱导 MIC 表达。针对 CMV 感染的成纤维细胞的 T 细胞细胞毒性功能分析表明，感染后早期，当 MIC 表达较低时，针对 MHC I 类的抗体（而非针对 MIC 或 NKG2D 的抗体）可以阻断 T 细胞介导的细胞溶解作用。随着 MIC 表达的增加，MIC 或 NKG2D 的抗体掩蔽可减少靶细胞裂解；抗 MHC I 类抗体进一步减少细胞溶解。刺激细胞上 MICA 的存在也显着增强了 T 细胞克隆的细胞因子释放，而抗 MIC 抗体消除了这种产生，表明 MIC-NKG2D 相互作用提供了重要的共刺激活性。
格罗等人（2002）表明NKG2D与MIC的结合诱导NKG2D的内吞作用和降解。在癌症患者中，CD8+肿瘤浸润 T 细胞和外周血 T 细胞中的 NKG2D 表达显着降低，这与循环肿瘤来源的可溶性 MICA 相关。 NKG2D 的下调会导致肿瘤抗原特异性效应 T 细胞严重受损。格罗等人（2002） 提出这种通过 MIC 脱落来沉默 T 细胞的模式可能会促进肿瘤免疫逃避，并推断它还可能损害宿主对感染的抵抗力。
Hue 等人使用免疫组织病理学和流式细胞术分析（2004） 发现暴露于麦醇溶蛋白的乳糜泻（CD; 212750） 患者的上皮细胞表面 MICA 表达增加。暴露于诱导 IL15（600554） 的麦醇溶蛋白片段的患者活检标本在抗 IL15 存在的情况下不表达 MICA。细胞毒性测定表明，NKG2D 主要对上皮内淋巴细胞（IEL） 发挥共刺激作用，完全激活需要 TCR 介导的信号。然而，在难治性乳糜泻患者中，NKG2D 介导直接激活信号。 ELISA 在半数未经治疗的 CD 患者血清中检测到可溶性 MICA，但在极少数接受无麸质饮食的患者中也检测到了可溶性 MICA；可溶性 MICA 的存在与 MICA 基因型无关。色调等人（2004）提出CD中的绒毛萎缩可能归因于IEL介导的肠上皮细胞损伤，涉及肠上皮上麦醇溶蛋白诱导的MICA表达后NKG2D-MICA相互作用。
Kriegeskorte 等人（2005）表明NKG2D配体H60和MICA可以介导对T细胞增殖的强烈抑制作用。这种抑制并未发生在 Il10（124092） 缺陷小鼠中，并且涉及 NKG2D 以外的受体。 Kriegeskorte 等人（2005） 得出结论，NKG2D 配体除了刺激作用外还可以诱导强烈的抑制作用
凯撒等人（2007） 表明，在肿瘤细胞表面，MICA 与内质网蛋白 5（ERP5; 611099） 结合，与蛋白二硫键异构酶（176790） 类似，通常有助于细胞内新生蛋白的折叠。硫还原酶活性的药理学抑制和 ERP5 基因沉默表明细胞表面 ERP5 功能是 MICA 脱落所必需的。 ERP5 和膜锚定的 MICA 形成短暂的混合二硫键复合物，在细胞膜附近的蛋白水解裂解后，可溶性 MICA 从中释放出来。凯撒等人（2007） 表明，MICA 近膜 α-3 结构域中看似难以接近的二硫键的还原必须涉及能够实现蛋白水解切割的大构象变化。他们的结论是，他们的结果揭示了一种分子机制，通过域特异性解构调节 MICA 蛋白脱落，从而促进肿瘤免疫逃避，并将表面 ERP5 确定为治疗干预的战略目标。
法拉利·德·安德拉德等人（2018） 合理设计了针对 MICA α-3 结构域（蛋白水解脱落位点）的抗体，发现这些抗体可以防止人类癌细胞丢失细胞表面 MICA 和 MICB（602436）。这些抗体抑制了多种完全免疫小鼠模型中的肿瘤生长，并减少了人源化小鼠模型中的人类黑色素瘤转移。抗肿瘤免疫主要由自然杀伤细胞通过激活 NKG2D（611817） 和 CD16 Fc 受体介导。法拉利·德·安德拉德等人（2018） 的结论是，他们的方法可以防止人类癌症丢失重要的免疫刺激配体，并重新激活抗肿瘤免疫力。
▼ 生化特征
Li 等人使用分辨率为 2.7 埃的多波长反常色散相（2001）确定了MICA和NKG2D的晶体结构。他们表明 NKG2D 形成与 MICA 单体相互作用的同二聚体。
▼ 分子遗传学
MICA 链的预测氨基酸序列表明它的折叠方式与典型的 I 类链类似，并且可能具有结合肽或其他短配体的能力（Bahram 等，1994）。因此，MICA 预计在抗原呈递或 T 细胞识别方面具有特殊功能。在 MICA 基因组克隆的核苷酸序列分析过程中，Mizuki 等人（1997）在MICA基因的跨膜区发现了三联体重复微卫星多态性（GCT/AGC）n。在 68 个 HLA 纯合 B 细胞系中，检测到该微卫星序列的 5 个不同等位基因。其中一个包含额外的 1 bp 插入，产生移码，导致跨膜区域出现提前终止密码子。这种特殊的等位基因被认为编码一种可溶的、分泌形式的 MICA 分子。水木等人（1997） 还在 77 名日本白塞氏病（109650） 患者中研究了这种微卫星多态性，此前已知该病与 HLA-B51 相关。由 6 个 GCT/AGC 重复组成的微卫星等位基因在患者群体中的出现频率显着高于对照组群体（Pc = 0.00055）。此外，（GCT/AGC）6 等位基因存在于所有 B51 阳性患者和另外 13 名 B51 阴性患者中。这些结果表明白塞病可能与 MICA 而不是 HLA-B 存在主要关联。
华莱士等人（1999） 研究了 16 个先前描述的外部域等位基因和 MICA 基因的跨膜三联体重复与中东人群白塞病的关联。结果显示，与对照组（102 例中的 24 例；24%）相比，白塞病患者组（95 例中的 44 例；46%）的 MICA009 有所增加，优势比（OR） 为 2.8。与对照组（102 例中的 58 例；57%）相比，患者（95 例中的 80 例；57%）的 MICA 跨膜三联体重复序列的 A6 形式显着升高，OR 为 4。最显着的关联是白塞病和 HLA-B51 之间的关系。华莱士等人（1999） 将数据解释为表明，由于 MICA009 和 A6 都与 HLA-B51 存在强连锁不平衡，因此它们不太可能是白塞病的易感基因，但可能是其他危险因素的标记。
水木等人（2000） 利用微卫星分析对 3 个不同人群（日本人、希腊人和意大利人）研究了白塞病致病基因的定位。在患者和对照之间的基因型分化中，作者发现在所有 3 个人群中，只有 HLA-B51 与 BD 显着相关。这些结果表明BD的致病基因是HLA-B51本身，而不是位于HLA-B附近的其他基因。
MICA 和 MICB 基因是多态性的，在其胞外 α-1、α-2 和 α-3 结构域中显示出许多变异氨基酸的不寻常分布。为了进一步定义 MICA 的多态性，Petersdorf 等人（1999） 在 275 名具有常见和罕见 HLA 基因型的个体中检查了其等位基因。在 16 个先前定义的等位基因中，有 12 个得到确认，并鉴定了 5 个新等位基因。对 MICA 和 HLA-B 等位基因的 2×2 分析发现了许多显着的关联。这些结果证实并扩展了先前关于 MICA 多态性的知识。彼得斯多夫等人（1999） 表明某些 MICA 和 HLA-B 等位基因之间的强正相关可能对与 MHC 相关疾病和移植相关的研究产生影响。
小松和久伊等人（1999） 研究了日语中 MICA 基因的多态性。他们在日本个体中观察到8个MICA等位基因，其中1个暂定名为MIC-AMW，此前从未报道过。 MICA和HLA-B位点之间存在很强的连锁不平衡；每个 MICA 等位基因都与特定的 HLA-B 组表现出很强的关联性。小松和久伊等人（1999） 还鉴定了一个 MICA-MICB 空单倍型，它与 HLAB*4801 相关。在这个单倍型中，他们发现了大规模缺失（约 100 kb），包括整个 MICA 基因和一个具有终止密码子的 MICB 基因。
总而言之，MICA 基因在外显子 5 内有一个微卫星重复 GCT（n），编码可变数量的丙氨酸（Ala = A）。佩雷斯-罗德里格斯等人（2000） 描述了一种具有 10 个 GCT 重复序列的新型 MICA 等位基因（A10）；先前已报道过该微卫星的 4 个不同重复：A4、A5、A6 和 A9。 Mizuki 等人报道了 Behcet 病与 A9 重复序列的关联（1997）。
甘伯隆赫等人（2001） 得出结论，儿童/年轻发病 IDDM（222100） 和成人发病 IDDM 存在不同的遗传标记，分别为 MICA5 和 MICA5.1 等位基因。
梅等人（2009）分析了214名不孕中国女性的沙眼衣原体、输卵管病理和MICA等位基因多态性之间的关系。他们发现，在具有沙眼衣原体抗体的不孕妇女中，MICA 等位基因与输卵管病变的存在或不存在之间没有关联。然而，我们发现 MICA*008 等位基因与没有沙眼衣原体抗体的不孕妇女之间存在关联。梅等人（2009） 得出结论，MICA 可能会改变宿主对沙眼衣原体感染的易感性。
阿基诺-加尔韦斯等人（2009） 分析了 80 名散发性特发性肺纤维化患者（IPF; 178500） 和 201 名对照者的 MICA 基因，发现 IPF 队列中 MICA001 等位基因显着增加（比值比，2.91；校正 p = 0.03）。此外，与健康对照相比，IPF 患者的 MICA 001/*00201 基因型显着增加（比值比，4.72；校正 p = 0.01）。强免疫反应性 MICA 染色位于 IPF 肺部的肺泡上皮细胞和成纤维细胞中，而对照肺部呈阴性。 35% 的 IPF 患者检测到可溶性 MICA，而对照受试者的这一比例为 12%（p = 0.0007）。从 IPF 肺部获得的 γ/δ T 细胞和自然杀伤细胞中，MICA 受体 NKG2D（KLRK1；611817）的表达显着降低。阿基诺-加尔韦斯等人（2009） 得出结论，MICA 多态性和 NKG2D 的异常表达可能与 IPF 易感性有关。
有关 MICA 区域变异与从慢性丙型肝炎发展为肝细胞癌之间可能关联的讨论，请参阅 114550。
▼ 动物模型
MICA/MICB 基因座在小鼠中不保守；然而，小鼠确实有对应的 NKG2D 配体 Rae1-β 和 H60。迪芬巴赫等人（2001） 证明这些配体在肿瘤细胞系中的异位表达不仅导致 NK 细胞或 CD8 阳性 T 细胞介导的有效排斥，而且随后用不表达配体的肿瘤细胞系攻击的小鼠也对这些配体免疫。肿瘤。吉拉迪等人（2001） 确定对皮肤恶性肿瘤的免疫可以由表达 NKG2D 的上皮内 γ/δ T 细胞介导。吉拉迪等人（2001） 提出 NKG2D 在溶细胞细胞类型上的多样化表达可能允许攻击不同解剖区室中的肿瘤细胞，并且 γ/δ T 细胞在皮肤和肠道中可能特别重要。
