唐氏综合症细胞粘附分子; DSCAM

HGNC 批准的基因符号： DSCAM

细胞遗传学位置：21q22.2 基因组坐标（GRCh38）：21:40,010,999-40,847,158（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

山川等人（1998）分离并表征了一种新基因 DSCAM（唐氏综合症细胞粘附分子），通过同源性搜索发现它是免疫球蛋白超家族的成员，代表了一类新的神经细胞粘附分子。发现 DSCAM 主要在发育中的神经系统中表达。山川等人（1998） 提出 DSCAM 基因可能是唐氏综合症中智力低下和内脏异常（肠闭锁、先天性巨结肠症）的部分原因。

巴洛等人（2001） 克隆小鼠 Dscam，其编码推导的 2,013 个氨基酸的蛋白质，计算分子量为 222.3 kD。小鼠和人类 DSCAN 具有 98.4% 的氨基酸同一性，并且具有相似的结构，由 N 端信号肽、随后的 9 个串联免疫球蛋白（Ig） C2 型结构域、4 个纤连蛋白（FN; 135600） III 型结构域、第十个结构域组成。 Ig C2 型结构域、2 个额外的 FN III 型结构域、一个跨膜结构域和一个 C 端胞内结构域。小鼠组织的 Northern 印迹分析显示 Dscan 在成年大脑中广泛表达，在睾丸中低表达，但在所检查的其他成年组织中没有表达。

Allach El Khattabi 等人使用微阵列分析（2019） 将 DSCAM 鉴定为人类胎盘中父系表达的印记基因。他们在 DSCAM 基因的内含子 1 中发现了一个差异甲基化区域（DMR），该区域在母体等位基因上有甲基化印记。免疫组织化学和Western blot分析显示DSCAM主要表达于内皮细胞胞质和人胎盘合体滋养层。 Dscam 在小鼠胎儿脑和胎盘中表达为双等位基因，排除了 Dscam 印记在这些小鼠组织中的可能性。

▼ 测绘

山川等人（1998） 通过使用直接 cDNA 选择和外显子捕获技术以及来自该区域的 BAC 和 PAC 重叠群，将 DSCAM 基因对应到染色体 21q22.2-q22.3。

▼ 基因功能

施马克等人（2000） 通过其与 Dock 的亲和力分离出人类 DSCAM 基因的果蝇同源物（参见 DOCK1；601403），Dock 是轴突引导所需的 SH3/SH2 转换因子蛋白。 Dscam 直接结合 Dock 的 SH2 和 SH3 结构域。遗传学研究表明，Dscam、Dock 和 Pak（参见 602590）（一种丝氨酸/苏氨酸激酶）共同作用，指导 Bolwig 神经（包含感觉轴突的一个亚类）寻路至胚胎中的中间目标。 Dscam 也是胚胎中枢神经系统中轴突通路形成所必需的。 cDNA 和基因组分析揭示了 Dscam 的多种形式的存在，其具有包含可变免疫球蛋白和跨膜结构域的保守结构。选择性剪接可能会在果蝇中产生超过 38,000 个 Dscam 同工型。作者认为这种分子多样性可能有助于神经元连接的特异性。

服部等人（2007） 提供了确凿的证据表明 Dscam 多样性对于神经元回路组装至关重要。通过同源重组，他们将 Dscam 胞外域的整个库缩减为单一亚型。这些突变体的神经回路严重紊乱。此外，服部等人（2007） 表明，邻近神经元表达不同的异构体至关重要，但单个神经元中表达的异构体的具体身份并不重要。服部等人（2007） 得出的结论是，Dscam 多样性为每个神经元提供了独特的身份，通过它可以将自己的过程与其他神经元的过程区分开来，这种自我识别对于果蝇大脑的连接至关重要。

Yamagata 和 Sanes（2008） 证明，4 个密切相关的免疫球蛋白超家族（IgSF） 粘附分子——Dscam、DscamL（611782）、Sidekick-1（SDK1; 607216） 和 SDK2（607217）——在雏鸡中通过非重叠子集表达中间神经元和视网膜神经节细胞在不同的内丛状层（IPL）亚层中形成突触。此外，每种蛋白质都集中在适当的亚层内，并且每种蛋白质都介导同质粘附。体内功能丧失和获得的研究表明，这些免疫球蛋白超家族成员参与确定突触伙伴树状和连接的内丛状层亚板。因此，脊椎动物 Dscam 与果蝇 Dscam 一样，在神经连接中发挥作用。 Yamagata 和 Sanes（2008） 得出的结论是，综合起来，他们在 Dscams 和 Sidekicks 上的结果表明，在视网膜中存在层状特异性的 IgSF 代码，并且暗示在中枢神经系统的其他部分也存在 IgSF 代码。

富尔斯特等人（2008） 证明，来自具有 Dscam（编码免疫球蛋白超家族成员粘附分子的基因）自发突变的小鼠的某些类型的视网膜无长突细胞，在突起的树枝化和细胞体的间距方面存在缺陷。在突变的视网膜中，通常表达 Dscam 的细胞具有过度成束的过程，阻止它们形成有序的乔木。而且它们的细胞体是随机分布的或拉成团块，而不是规则间隔的马赛克。富尔斯特等人（2008） 得出结论，小鼠 Dscam 介导特定细胞类型内树状化的异神经元自我回避和异神经元自我回避，以防止束状纤维化并保留镶嵌间距。这些功能类似于果蝇 Dscam 和 Dscam2 的功能。富尔斯特等人（2008） 表明 DSCAM 在哺乳动物神经系统的其他区域可能具有类似的功能。

神经生长因子-1（NTN1; 601614） 是一种由底板细胞表达的趋化剂，可在胚胎发育过程中引导轴突向中线投射。 Ly 等人使用培养的大鼠和青蛙脊髓神经元（2008） 表明 Dscam 可以单独介导对 神经生长因子-1 的转向反应，也可以与 神经生长因子 受体 Dcc（120470） 配合介导。

服部等人（2009） 证明了需要多少 Dscam 同种型来提供识别系统，以防止果蝇大脑中神经元的非自体分支不恰当地相互识别。通过同源重组，他们产生了编码 12、24、576 和 1,152 种潜在异构体的突变动物。还分析了编码 4,752 和 14,256 个亚型的缺失突变动物。评估了 3 类神经元的分支表型。随着亚型潜在数量的增加，分支模式得到改善，并且这与亚型的特性无关。尽管具有 1,152 种潜在同种型的动物中分支缺陷仍然很严重，但具有 4,752 种同种型（潜在 19,008 种）的动物与野生型对照无法区分。数学模型研究与实验结果一致，即需要数千种异构体才能确保在许多神经元中获得独特的 Dscam1 身份。服部等人（2009）得出的结论是，数千种亚型对于为神经元提供强大的辨别机制以在自我回避期间区分自我和非自我至关重要。

Li 等人使用 RT-PCR（2009） 发现 Dscam 在海兔突触相关神经元中普遍表达。 Dscam 在突触从头发生过程中是 AMPA 受体聚集所必需的，并且与生长锥的锚定和突触前静脉曲张的稳定相关。海兔中与学习相关的突触形成需要 Dscam 介导的跨突触信号传导。

果蝇 Dscam1 受体的亚型多样性对于神经元的自我识别和自我回避很重要。规范模型表明，即使仅表达单一同种型，姐妹树突上相同 Dscam1 受体同种型的同种结合也能确保自我回避。他等人（2014） 检测到 Dscam1 的细胞固有功能需要多种亚型的共表达。对单个神经元中 Dscam1 同种型库的操作导致机械感觉轴突的侧枝形成严重破坏。同种型丰度的变化导致对分支的剂量敏感抑制占主导地位。他等人（2014） 提出细胞内匹配与不匹配同工型的比率会影响 Dscam1 介导的信号强度，进而控制轴突生长和生长锥萌芽。

达森科等人（2015） 观察到 Rptp69d 功能丧失和 Dscam1 功能获得在果蝇中产生了相似的表型。 Rptp69d 以短暂的方式与 Dscam1 发生物理相互作用，使 Dscma1 去磷酸化并抑制其功能。 Rptp69d 的 D1 结构域对于 Dscam1 去磷酸化至关重要，Dscam1 胞质结构域中的 3 个酪氨酸作为底物并调节 Dscam1 活性。 Slit（参见 603742）可以直接结合 Dscam1 并增强 Rptp69d-Dscam1 相互作用以及 Dscam1 去磷酸化。

▼ 生化特征

晶体结构

梅杰斯等人（2007） 报告了 2 种不同果蝇 Dscam 同种型的氨基末端 4 个免疫球蛋白结构域（D1-D4） 的 X 射线结构。该结构显示出马蹄形构型，其中 D2 和 D3 的可变残基在受体两侧构成 2 个孤立的表面表位。两种异构体均参与可变结构域 D2 与 D2 以及 D3 与 D3 的同二聚化。这些相互作用涉及来自表位 I 的相同肽段的对称、反平行配对，这些肽段对于每个异构体都是独特的。结构引导诱变和肽段交换证实表位 I（而非表位 II）赋予全长 Dscam 受体的同源结合特异性。梅杰斯等人（2007） 提出 Dscam 表位 I 中可变残基的肽互补性对于同源结合特异性至关重要。

▼ 分子遗传学

巴洛等人（2001） 研究了一组 19 名患有部分 21 三体性的个体（参见 190685），并使用定量 Southern blot 剂量分析和荧光原位杂交对跨越由 D21S16 通过端粒定义的区域的 32 个 BAC 子集进行评估。候选区域重复了 14 个人，其中 8 人（57%）具有唐氏综合症和先天性心脏病（DSCHD） 的特征谱。结合这 8 个人的结果表明 DSCHD 的候选区域由 D21S3（由室间隔缺损定义）到 PFKL（由法洛四联症定义）划分。巴洛等人（2001） 得出结论，来自该区域的 3 个基因拷贝的存在足以产生 DSCHD 子集。该区域不包括位于 D21S55 附近的基因（之前被认为是唐氏综合症关键区域），也不包括编码胶原蛋白 VI（参见 120220）和 XVIII（120328）的基因。在狭窄的 DSCHD 区域的潜在候选基因中，DSCAM 值得注意，因为它编码细胞粘附分子，跨越超过 840 kb 的候选区域，并在心脏发育过程中在心脏中表达。鉴于这些特性，Barlow 等人（2001） 提出 DSCAM 作为 DSCHD 的候选者。