对疼痛不敏感，先天性，伴有无汗症； CIPA

神经病、先天性感觉障碍、无汗症
遗传性感觉和自主神经病 IV； HSAN4
HSAN IV
家族性自主神经失调，II 型

先天性无汗疼痛不敏感（CIPA）是由染色体 1q23 上的 NTRK1 基因（191315）纯合或复合杂合突变引起的。

有关遗传性感觉和自主神经病的遗传异质性的讨论，请参阅 HSAN1（162400）。

▼ 临床特征

斯旺森等人（1963, 1965）描述了两兄弟患有先天性对疼痛不敏感和无汗症，尽管皮肤活检显示汗腺正常。温度感觉也有缺陷。其中一个兄弟在患病 24 小时后死亡，期间他的体温达到 109 华氏度。尸检发现，被认为负责疼痛和体温的一级传入系统几乎完全缺失（Swanson 等，1965）。 Pinsky 和 DiGeorge（1966）描述了 3 名智障儿童（其中 2 名是同胞）患有相同的疾病，伴有反复发作的不明原因发烧、反复外伤和热损伤以及自残行为。热、疼痛、情绪或化学刺激不会引起出汗，组胺也不会引起轴突耀斑。尽管这些患者偶尔会自发流泪，但皮下注射能够使正常儿童流泪的剂量的甲胆酰或新斯的明却未能在这些患者中产生流泪效果。 Wolfe 和 Henkin（1970）将 Pinsky 和 DiGeorge 同胞的这种疾病称为 II 型家族性自主神经功能障碍，他们描述了尽管味蕾存在，但对醋甲胆碱没有反应。他们认为这与 Swanson（1963）和 Vassella 等人在 2 个家庭各 2 个同胞中报道的疾病相同（1968）。

Yanagida（1978）发现纳洛酮（阿片受体的特异性拮抗剂）对 CIPA 有效，表明大脑内啡肽的过量产生与该疾病有关。

石井等人（1988）描述了一位患有 CIPA 的日本女孩，她在 21 个月大时去世。在出生后的最初几个月，她反复出现不明原因的高烧，无汗，呼吸困难，并且缺乏疼痛感觉。牙列形成后，她咬掉了舌头的顶端部分，并开始自残嘴唇和指尖。 Courtney 和 Freedenberg（1990）描述了一位似乎患有 HSAN4 但没有发育迟缓的患者。罗森伯格等人（1994）介绍了一名 4 岁女孩，她是近亲父母的第二个孩子，具有典型的 HSAN4。他们对包含 31 名患者的文献进行了有用的回顾，指出 20% 的患者死于高热，其中大多数在 3 岁之前。大多数儿童患有智力障碍，智商从 41 到 78 不等，其中大多数在60年代。

伊斯梅尔等人（1998）描述了一名 8 岁女孩，她是来自健康的科威特表亲的 2 个受影响的兄弟姐妹之一。她在 24 小时内首次出现发烧，并持续了 8 周。广泛的调查显示没有发烧的原因。反复发生热性惊厥，科威特环境温度导致发烧42℃。她患有轻度肌张力低下和反射低下，在采血时没有哭泣，从未出汗，也从未发展出括约肌控制能力。孩子的照片显示，他的手、脚、舌头和嘴唇都被严重残缺不全。

亚格夫等人（1999）研究了 15 名患有 CIPA 的贝都因儿童，发现所有儿童都缺乏角膜感觉，导致 10 名儿童（67%）出现角膜混浊。 15 名儿童中有 7 名发现活动性角膜溃疡； 2名儿童双侧溃疡，其中3名溃疡复发。这些角膜溃疡的特点是愈合非常差，有些需要手术干预，包括外侧睑板缝合术、角膜补片移植术和/或穿透性角膜移植术。作者得出的结论是，先天性对疼痛不敏感和无汗症虽然罕见，但在神经营养性角膜炎的鉴别诊断中应予以考虑。

邦科夫斯基等人（2003）研究了一名具有非典型 CIPA 表现的 1 岁男性，其诊断通过分子分析得到证实。临床特征包括异常高的疼痛阈值和耐热性、正常的神经传导以及皮肤活检中缺乏表皮和汗腺神经支配。

赫本等人（2014）报道了来自3个无血缘关系家庭的4名患者携带HSAN4基因确诊，其中包括2个巴基斯坦近亲家庭。除了缺乏疼痛和温度感觉以及存在学习困难外，所有患者都有皮肤、骨骼或牙齿频繁严重金黄色葡萄球菌感染的病史，表明存在病原体特异性免疫缺陷。

病理结果

Rafel 等人对一名患有 CIPA 的 9 岁女孩的桡神经皮支进行了活检（1980）发现完全没有小的有髓纤维和无髓纤维。他们认为这种疾病不是遗传性感觉神经病，而是发育缺陷。 Matsuo 等人对一名患有 CIPA 的 2 个月大男孩进行腓肠神经活检（1981）发现无髓纤维基本上缺乏，并且小有髓纤维的数量减少。

兰格等人（1981）和伊斯梅尔等人（1998）证明不存在小汗腺神经支配。

Verze 等人对一名患有 CIPA 的 10 岁女孩的皮肤活检进行了免疫组织化学研究（2000）发现与正常对照组相比，神经纤维的数量大大减少。特别是，表皮没有神经分支或末梢，而真皮中存在罕见的神经纤维。汗腺或毛囊周围看不到自主神经纤维，血管壁完全没有神经纤维。未发现退行性改变。韦尔兹等人（2000）得出结论，HSAN4 患者有神经生长的遗传性发育缺陷。

▼ 其他特点

基利奇等人（2009）报道了一名土耳其女孩，经基因分析证实患有 HSAN4。除了典型特征外，她还存在体液免疫缺陷，反复感染和血清免疫球蛋白下降。静脉注射 Ig 治疗对感染反应良好。基利奇等人（2009）假设 NTRK1 基因在 B 淋巴细胞信号传导中发挥作用。

▼ 测绘

沙茨基等人（2000）在近亲以色列贝都因群体中研究了 CIPA，在这些群体中该疾病的患病率相对较高。他们报告了 28 名患者的临床研究。使用连锁方法，他们发现 10 个不相关的 CIPA 家族中有 9 个与 NTRK1 基因连锁，该基因已被定位到染色体 1q23-q24；在 1 个家族中，连锁被排除，这意味着遗传异质性。

▼ 分子遗传学

基于缺乏编码神经生长因子（NGF；162030）受体酪氨酸激酶（NTRK1；191315）基因的小鼠模型的表型特征（Smeyne 等，1994），Indo 等（1996）研究了人类 NTRK1 作为 CIPA 突变位点的候选基因。 Indo 等人在 3 名无关的 CIPA 患者中，每人都有近亲父母（1996）鉴定了 NTRK1 酪氨酸激酶结构域中的缺失（191315.0001）、剪接位点畸变（191315.0002）和错义突变（191315.0003）。他们的研究结果强烈表明，NTRK1 的缺陷会导致 CIPA，并且 NGF-NTRK 系统在伤害感受接收系统的发育和功能以及通过人体出汗建立热调节方面发挥着至关重要的作用。结果还表明编码其他 TRK 和神经营养蛋白家族成员的基因是神经系统发育缺陷的候选基因。

Shatzky 等人在以色列北部贝都因人分离出的 CIPA 患者中进行了研究（2000）在 NTRK1 基因中发现了 2 个突变（191315.0010; 191315.0011）。他们对 8 例进行了产前诊断，其中 2 例通过连锁分析，6 例通过直接检查其中一种新突变。