ATP 酶，H+ 转运，溶酶体，V0 亚基 A1； ATP6V0A1

ATP 酶，H+ 转运，溶酶体，非催化辅助蛋白 1A； ATP6N1A
ATP6N1
液泡质子泵，子单元 1； VPP1

HGNC 批准的基因符号：ATP6V0A1

细胞遗传学位置：17q21.2 基因组坐标（GRCh38）：17:42,458,878-42,522,579（来自 NCBI）

▼ 说明

与网格蛋白包被的囊泡和突触囊泡相关的 ATP 驱动的质子泵是一组通过细胞内细胞器酸化参与基本细胞过程的多肽。这些功能包括酶在细胞内靶向溶酶体和分泌颗粒，以及受体介导的内吞作用中的受体-配体解离（Ozcelik 等人总结，1991）。

▼ 测绘

Ozcelik 等人使用大鼠 cDNA 克隆获得液泡质子泵的 116-kD 亚基（1991）通过对啮齿动物-人类杂交细胞系的研究将该基因定位到人类17号染色体上，并通过对中国仓鼠或大鼠/小鼠杂交细胞系的研究将该同源基因定位到小鼠11号染色体上。在具有 17 号染色体片段的杂交细胞系中，VPP1 基因显示位于 17q21-qter 区域。

在构建 BRCA1（113705）基因周围约 600 kb 基因组 DNA 的转录图谱的过程中，Brody 等人（1995）鉴定了 VPP1 基因，从而将其定位到 17q21。

▼ 分子遗传学

发育性和癫痫性脑病 104

在 2 名患有发育性癫痫性脑病 104（DEE104; 619970）的无关患者（患者 1 和 2）中，Aoto 等人（2021）鉴定了 ATP6V0A1 基因中相同突变的杂合性（R741Q; 192130.0001）。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。 gnomAD 数据库中不存在该变体。转染含有 R741Q 突变的 ATP6V0A1 的 HEK293FT 细胞溶酶体酸化受损。 Atp6v0a1 基因中含有 R741Q 突变的纯合突变小鼠具有胚胎致死性。

Bott 等人在来自 4 个患有 DEE104 家族的 12 名患者中（2021）鉴定了 ATP6V0A1 基因（192130.0006-192130.0009）中的从头杂合突变。通过全外显子组测序鉴定了突变。

伴有癫痫和脑萎缩的神经发育障碍

在 2 名不相关的患者（患者 3 和 4）中，患有伴有癫痫和脑萎缩的神经发育障碍（NEDEBA; 619971），Aoto 等人（2021）鉴定了 ATP6V0A1 基因（192130.0002-192130.0004）中 2 个突变的复合杂合性。每个患者都有一个错义突变和一个可能的功能丧失等位基因。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。转染含有 2 个已识别错义突变（A512P 或 N534D）的 ATP6V0A 的 HEK293FT 细胞的溶酶体酸化受损。

Bott 等人在一个意大利家庭（家庭 I）的 4 名成员和一名无关的意大利 NEDEBA 患者中进行了研究（2021）鉴定了 ATP6V0A1 基因（192130.0010-192130.0011）中的复合杂合突变。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。未进行功能研究。

▼ 动物模型

青藤等人（2021）开发了 Atp6v0a1 基因中 R741Q 或 A512P 突变纯合的突变小鼠。携带 R741Q 突变的纯合突变小鼠具有胚胎致死性。与野生型小鼠相比，带有 A512P 突变的纯合突变小鼠体重较低，并在 2 周龄左右死亡。与野生型相比，突变幼崽表现出共济失调，并且大脑尺寸更小。在突变小鼠的神经元中发现了与细胞死亡增加相对应的溶酶体功能障碍和溶酶体分布异常。还观察到自噬受损、mTORC1 信号传导减少以及突触血管中神经递质含量降低。青藤等人（2021）得出结论，Atp6v0a1 在小鼠大脑发育中具有重要作用。

在秀丽隐杆线虫中敲低 unc32（ATP6V0A1 的直系同源物），Bott 等人（2021）发现自噬机制和溶酶体水解酶的成分表达减少，以及应激反应性自噬受体 sqst1 的表达增加。博特等人（2021）然后使用 CRISPR 编辑在 unc32 中与 ATP6V0A1 基因中的人类 R740Q 突变（192130.0006）相对应的位点引入突变。由此产生的蠕虫在早期幼虫阶段表现出发育停滞。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 发育性和癫痫性脑病 104
ATP6V0A1，ARG741GLN

根据不同的编号系统，该变体被指定为 ARG740GLN。

Aoto 等人在 2 名不相关的发育性和癫痫性脑病 104（DEE104；619970）患者中（2021）鉴定了 ATP6V0A 基因中 c.2222G-A 转换（c.2222G-A, NM_001130020.1）的杂合性，导致 arg741 到 gln（R741Q）取代。该突变是通过全外显子组测序鉴定的。在 1 号患者中，突变是从头发生的。在患者 2 中，其母亲不存在突变，但未在父亲中进行检测。 gnomAD 数据库中不存在该变体。转染含有 R741Q 突变的 ATP6V0A 的 HEK293FT 细胞溶酶体酸化受损。

Bott 等人在 8 名不相关的 DEE104 患者中（2021）鉴定了 ATP6V0A 基因中 c.2219G-A 转变（c.2219G-A, NM_001130021.3）的杂合性，导致 arg740 到 gln（R741Q）取代。通过全外显子组测序鉴定并通过桑格测序证实的这些突变均被证明是从头发生的。表达具有 R740Q 突变的 ATP6V0A1 的 Neuro2a 细胞系显示溶酶体酸化和自噬体周转受损。

.0002 伴有癫痫和脑萎缩的神经发育障碍
ATP6V0A1、ALA512PRO

在一名患有神经发育障碍、癫痫和脑萎缩的患者（患者 3）中（NEDEBA；619971），Aoto 等人（2021）鉴定了 ATP6V0A1 基因中 2 个突变的复合杂合性：c.1534G-C 颠换（c.1534G-C，NM_001130020.1），导致 ala512 到 pro（A512P）取代，以及 50- kb 删除（192130.0003）涉及外显子 1-13。通过全外显子组测序鉴定突变，并通过 CGH 阵列和长程 PCR 确认包含 835 bp 的缺失断点（chr17：40,599,557 和 chr17：40,649,783，GRCh37）。父母被证明是突变携带者。 GnomAD 数据库中不存在 A512P 突变。转染含有 A512P 突变的 ATP6V0A 的 HEK293FT 细胞溶酶体酸化受损。

.0003 伴有癫痫和脑萎缩的神经发育障碍
ATP6V0A1，50-KB DEL

讨论 ATP6V0A1 基因中涉及外显子 1-13 的 50-kb 缺失（chr17.40,599,557-40,649,783，GRCh37），该缺失在患有癫痫和脑萎缩的神经发育障碍患者中以复合杂合状态被鉴定（NEDEBA；619971）青藤等人（2021），参见 192130.0002。

.0004 伴有癫痫和脑萎缩的神经发育障碍
ATP6V0A1、ASN534ASP

在一名患有神经发育障碍、癫痫和脑萎缩的患者（患者 4）中（NEDEBA；619971），Aoto 等人（2021）鉴定了 ATP6V0A1 基因中 2 个突变的复合杂合性：c.1600A-G 转换（c.1600A-G，NM_001130020.1），导致 asn534 到 asp（N534D）替换，以及 c.内含子 2（192130.0005）中的 196+1G-A 转换预计会导致剪接异常。通过全外显子组测序鉴定出的突变在父母体内以携带者状态存在。 N534D 突变存在于 gnomAD 数据库中，等位基因频率为 2/251,286，c.196+1G-A 存在于 gnomAD 中，等位基因频率为 2/251,356。转染含有 N534D 突变的 ATP6V0A 的 HEK293FT 细胞溶酶体酸化受损。

.0005 伴有癫痫和脑萎缩的神经发育障碍
ATP6V0A1、IVS2、+1、G-A

讨论 ATP6V0A1 基因内含子 2 中的 c.196+1G-A 转变（c.196+1G-A，NM_001130020.1），预计会导致剪接异常，在复合杂合状态下被鉴定为Aoto 等人患有伴有癫痫和脑萎缩的神经发育障碍患者（NEDEBA; 619971）（2021），参见 192130.0004。

.0006 移至 192130.0001

.0007 发育性和癫痫性脑病 104
ATP6V0A1、SER477PRO

Bott 等人在患有发育性癫痫性脑病 104（DEE104; 619970）的患者中（2021）鉴定了 ATP6V0A 基因中 c.1429T-C 转变（c.1429T-C, NM_001130020.1）的杂合性，导致 ser477 到 pro（S477P）取代。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，是从头突变的。未进行功能研究。

.0008 发育性和癫痫性脑病 104
ATP6V0A1、GLY551GLU

Bott 等人在患有发育性癫痫性脑病 104（DEE104; 619970）的患者中（2021）鉴定了 ATP6V0A 基因中 c.1652G-A 转换（c.1652G-A, NM_001130020.1）的杂合性，导致 gly551 到 glu（G551E）取代。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，是从头突变的。未进行功能研究。

.0009 发育性和癫痫性脑病 104
ATP6V0A1、ARG804HIS

Bott 等人在 2 名患有发育性和癫痫性脑病 104（DEE104；619970）的无关患者中（2021）鉴定了 ATP6V0A 基因中 c.2411G-A 转换（c.2411G-A, NM_001130020.1）的杂合性，导致 arg804 到 his（R804H）取代。通过全外显子组测序鉴定并通过桑格测序证实的这些突变均被证明是从头发生的。未进行功能研究。

.0010 伴有癫痫和脑萎缩的神经发育障碍
ATP6V0A1，1-BP DEL，445G

Coppola 等人之前报道过一个意大利家庭（家庭 I）的 4 名成员（2005），以及一名不相关的意大利患者，患有伴有癫痫和脑萎缩的神经发育障碍（NEDEBA; 619971），Bott 等人（2021）鉴定了 ATP6V0A1 基因中的复合杂合突变：1 个 bp 缺失（c.445delG，NM_001130020.1），预计会导致移码和提前终止（Glu149LysfsTer17），以及 c.1483C-T 转变，从而导致arg495 替换为色氨酸（R495W）。这些突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，与 I 族中的疾病分离。gnomAD 数据库中不存在 c.445delG 突变，而 R495W 突变在 0.00001315 的等位基因频率中存在。侏儒AD。在 200 名意大利人的队列中，这两种突变均不存在。

.0011 伴有癫痫和脑萎缩的神经发育障碍
AP6V0A1、ARG495TRP（rs781278654）

讨论 ATP6V0A1 基因中的 c.1483C-T 转变（c.1483C-T，NM_001130020.1），该转变导致 arg495-to-trp（R495W）取代，在 5 名患有复合杂合状态的患者中鉴定出这种转变Bott 等人提出的伴有癫痫和脑萎缩的神经发育障碍（NEDEBA; 619971）（2021），参见 192130.0010。