亚瑟综合症，类型 ID； USH1D

USHER 综合症，类型 ID/F，CDH23/PCDH15，DIGENIC，包含
USH1D/F、CDH23/PCDH15、DIGENIC，包含

亚瑟综合征 ID 型（USH1D）是由染色体 10q22 上编码 cadherin-23（CDH23; 605516）的基因纯合或复合杂合突变引起的。该基因是非综合征性常染色体隐性遗传性耳聋 DFNB12（601386）中的突变位点。

ID/F 型 Usher 综合征是由 CDH23 和 PCDH15（605514）基因的双基因突变引起的。

▼ 说明

I 型 Usher 综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是严重的先天性听力障碍和难以理解的言语、早期色素性视网膜炎（通常在最初的十年内明显）和持续的前庭功能障碍。 I 型与 II 型（276901）的区别在于听力损失的严重程度和前庭受累的程度。 I 型患者是重度耳聋，而 II 型患者则是“听力困难”。 I 型患者的前庭功能有缺陷，而 II 型患者的前庭功能正常（Moller 等，1989）。 III 型（USH3；276902）患者患有进行性听力损失。

有关 I 型 Usher 综合征遗传异质性的讨论，请参阅 276900。

▼ 临床特征

韦恩等人（1996）报道说，一个巴基斯坦血统家庭的表亲联姻生下了 4 名患有亚瑟综合征临床症状的儿童，包括感音神经型的严重语前听觉障碍、先天性前庭功能障碍和进行性色素性视网膜病变。

▼ 测绘

韦恩等人（1996）制备了 2 个基因组 DNA 库，一个来自巴基斯坦近亲家庭的受影响儿童，另一个来自表亲父母，并筛选了在常染色体基因组中均匀分布的 161 个多态性标记。在受影响的同胞中，唯一显示血统纯合性的区域是 10 号染色体上以 D10S529 和 D10S573 为界的 15 cM 间隔。韦恩等人（1996）得出结论，这就是该家族中导致亚瑟综合症的基因所在的位置。它们象征着轨迹 USH1D。

▼ 分子遗传学

亚瑟综合症类型 ID

博尔兹等人（2001）在古巴家庭和一名德国 USH1D 患者（605516.0001-605516.0004）中鉴定出纯合或复合杂合状态的 CDH23 基因突变。迪帕尔马等人（2001）证明小鼠 Cdh23 基因的突变是造成“华尔兹舞”的原因。突变，从而将其建立为 USH1D 模型。

Usher 综合征 ID/F 型，CDH23/PCDH15 双基因

在证明 Cdh23 和 Pcdh15（605514）突变杂合小鼠表现出进行性听力损失表型后，Zheng 等人（2005）对 76 名诊断为 USH1 的先证者进行了 CDH23 和 PCDH15 突变筛查。他们发现 3 名先证者携带 CDH23 和 PCDH15 杂合突变。所有患者均患有严重的先天性非进行性耳聋、前庭功能障碍和色素性视网膜炎。第一个先证者在 PCDH15（5601delAAC; 605514.0005）中携带 3-bp 框内缺失，该缺失已在 USH1F（602083）患者中发现，并且在 CDH23（193delC; 605516.0011）中携带单碱基对缺失，该缺失已在 USH1F 患者中发现。 USH1D。第二个先证者是 PCDH15（605514.0008）中的 16delT 突变和 CDH23 中的错义突变（R3189W; 605516.0012）的杂合子。第三个先证者与第一个先证者在 PCDH15 中具有相同的框内缺失，是杂合子，并且在 CDH23 中先前发现的错义突变是纯合子（T1209A; 605516.0013）。在 USH1D 患者中发现了 CDH23 T1209A 突变，作者认为该患者更严重的表型是由于 PCDH15 5601delAAC 突变的修饰作用所致（CDH23 T1209A 突变后来被重新分类为意义不明的变体。）所有突变都被认为是致病性的，因为它们位于功能重要且进化保守的结构域中，并且在 100 个不相关的对照中不存在。

重新分类的变体

郑等人报道的T1209A变体（2005）已被重新分类为意义不明的变体；参见 605516.0013。

▼ 基因型/表型相关性

非综合征性 DFNB12 耳聋与 CDH23 错义突变相关，这些突变被认为是低等位基因，对视网膜和前庭功能有足够的残余活性，但对听觉耳蜗功能没有足够的残余活性。相反，CDH23 的纯合无义、移码、剪接位点和一些错义突变，或复合杂合子中这些 USH1D 等位基因的组合，会导致 USH1D。舒尔茨等人（2011）在 13 个 DFNB12 家族中鉴定出 12 个不同的纯合 CDH23 错义突变，包括 8 个新突变。除 1 个框内缺失外，全部都是错义。在 14 个 USH1D 家族和 1 个单例中发现了 10 种不同的纯合突变。后面这些突变大多是无义突变、移码突变或剪接位点突变，但有 1 个框内缺失和 2 个错义突变。发现另外 3 个家族中的受影响个体携带 CDH23 基因复合杂合突变，不同的等位基因与 DFNB12 或 USH1D 相关。根据家系内的表型，结果表明只有当有2个反式USH1D等位基因时才会发生USH1D。相反，当 DFNB12 等位基因与 USH1D 等位基因反式存在时，表型为 DFNB12。研究结果表明，DFNB12 等位基因在表型上比 USH1D 等位基因显性，即使存在 USH1D 等位基因，也可以保留正常的视网膜和前庭功能。舒尔茨等人（2011）指出了遗传咨询的影响。