含有 RNA 结合区的蛋白质 3； RNPC3

U11/U12 小核核糖核蛋白，65-KD 蛋白质
U11/U12 snRNP，65-KD 蛋白质； SNRNP65
KIAA1839

HGNC 批准的基因符号：RNPC3

细胞遗传学位置：1p21.1 基因组坐标（GRCh38）：1:103,525,699-103,555,239（来自 NCBI）

▼ 说明

RNPC3 是一种 65 kD U12 小核 RNA（snRNA）（RNU12; 620204） 结合蛋白。 RNPC3 作为 U12 snRNA 和 U11 59-kD 蛋白之间的分子桥，促进 U11/U12 snRNP 复合物形成和小前剪接体中的内含子桥接（Benecke 等，2005）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从尺寸分级的人胎脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，（2001） 克隆了 RNPC3，他们将其命名为 KIAA1839。推导的 541 个氨基酸的蛋白质包含 RNA 识别基序（RRM）。 RT-PCR ELISA 显示在胎儿肝脏和成人肾脏、脑、骨骼肌、胰腺、脾脏和卵巢中中等表达。在胎儿脑和成人心脏和肺中表达较低，在成人肝脏和睾丸中未检测到表达。在所检查的所有特定成人大脑区域中表达均为中等。

赵等人（2003）从人胎脑 cDNA 文库中克隆了 RNPC3。推导的 517 个氨基酸的蛋白质的计算分子量为 58.6 kD，包含 N 端 RRM、由富含脯氨酸区域分隔的 2 个二分核靶向序列和 C 端 RRM。 RT-PCR 分析显示 RNPC3 在人肾和胰腺中高表达，而在所有其他组织中低表达。 COS-7细胞中RNPC3的外源表达表明该蛋白定位于细胞核。

使用质谱分析法，Will 等人（2004） 将 RNPC3 鉴定为人类 18S U11/U12 小核核糖核蛋白（snRNP） 复合物的独特成分。 12S U11 snRNP 中不存在 RNPC3。 RNPC3 的表观分子质量为 65 kD。在果蝇中鉴定出 RNPC3 直系同源物，但在酿酒酵母、粟酒裂殖酵母和线虫中未发现直系同源物。

贝内克等人（2005） 在含有 U12 型内含子的多种物种中鉴定出 RNPC3 直向同源物。大部分序列保守性位于 RRM 内，C 端 RRM 表现出比 N 端对应物更高的同源性。在 N 端 RRM 下游发现了一个 100% 保守序列 QVLHLMN（K/R）MNL（人类氨基酸 185 至 195），并且仅存在于 RNPC3 直向同源物中。在果蝇中，RNPC3 缺乏 N 端 RRM。

▼ 测绘

Gross（2018） 根据 RNPC3 序列（GenBank BC010697） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 RNPC3 基因对应到染色体 1p21.1。

▼ 基因功能

贝内克等人（2005） 表明 RNPC3 的 C 端 RRM 直接与 U12 snRNA 的 3 素半部分结合，其中包含 7 个核苷酸的单个延伸茎环（SL） 结构。 RNPC3 的 N 端一半与 U11 59-kD 蛋白的 C 端 149 个氨基酸相互作用。作者得出结论，RNPC3 作为 U12 snRNA 和 U11 59-kD 蛋白之间的分子桥，从而有助于 U11/U12 snRNP 复合物的形成和小前剪接体中的内含子桥接，并在 U12 依赖性前 mRNA 剪接中发挥重要作用。

辛格等人（2016） 发现 RNPC3 的 C 端 RRM 还结合 U6atac snRNA（RNU6ATAC; 601429） 的远端 3-prime SL，并且 U6atac 可以在 U12 依赖性剪接过程中功能性地取代 U12 snRNA。作者得出结论，与主要剪接体相比，次要剪接体中的 RNA-RNA 和 RNA-蛋白质相互作用具有高度可塑性。

▼ 分子遗传学

Argente 等人在 3 名患有分离性生长激素（GH; 139250） 缺乏症（CPHD7; 618160） 的姐妹中（2014） 鉴定了 RNPC3 基因中错义突变（P474T; 618016.0001） 和无义突变（R502X; 618016.0002） 的复合杂合性。这些突变随着家族中的疾病而分离，并且在对照或公共变异数据库中没有发现。功能分析表明，这些突变导致患者细胞中 U11/U12 di-snRNP 复合物显着不稳定，导致多种 mRNA 的剪接不正确和/或不完整。作者得出的结论是，次要剪接体的一般 mRNA 加工缺陷可能导致非常狭窄的组织特异性后果。

Gucev 等人通过对 2 名患有严重 GH 缺乏症的兄弟进行全外显子组测序（2015） 鉴定了 RNPC3 基因中的复合杂合突变：先前鉴定的 P474T 错义突变和无义突变（R205X; 618016.0003）。这些突变随着家族中的疾病而分离。

Verberne 等人在一个加勒比家庭中发现，其中 3 名同胞缺乏 GH、促甲状腺激素（TSH；参见 188540）和催乳素（PRL；176760）（2020） 进行了三重全外显子组测序，并鉴定了 RNPC3 基因中与疾病分离的无义突变（Q87X; 618016.0004） 和错义突变（G148A; 618016.0005） 的复合杂合性。

Yamada 等人在一名 11 岁日本女孩中进行了研究，该女孩身材极度矮小，缺乏 GH 和 PRL，且已知与身材矮小相关的基因突变呈阴性（2021） 鉴定了 RNPC3 基因中 1 bp 重复（618016.0006） 和错义突变（F410V; 618016.0007） 的复合杂合性。这些变异随着家族中的疾病而分离，并且在对照数据库中没有发现。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 垂体激素缺乏症，孤立，7
RNPC3、PRO474THR

Argente 等人在 3 名患有孤立性垂体激素缺乏症的姐妹中（CPHD7; 618160）（2014） 鉴定了 RNPC3 基因突变的复合杂合性：第一个是 c.1420C-A 颠换，导致 β-3 之间转角位置高度保守的残基发生 pro474 到 thr（P474T） 取代链和 α-2 螺旋，第二个是 c.1504C-T 转变，导致 arg502-to-ter（R502X; 618016.0002） 取代，并删除 15 个高度保守的 C 端残基。这些突变在家族中随疾病而分离，并且在 300 个西班牙对照或 1000 个基因组计划或外显子组变异服务器数据库中未发现。核提取物的天然凝胶分析显示，患者细胞中功能性 U11/U12 di-snRNP 复合物几乎完全丧失，出现流动性略有降低的 U12 snRNP 复合物。使用全细胞提取物的下拉实验和甘油梯度分析证实了 U11/U12 复合物稳定性降低。核提取物的蛋白质印迹分析显示患者细胞中 65-kD 蛋白水平显着降低。对患者和对照细胞中 RNAseq 数据的分析显示，患者细胞中 21 个基因的 U12/U2 比率显着降低，RT-PCR 显示多种 mRNA 的剪接不正确和/或不完整，包括一些编码参与发育的蛋白质的基因垂体前叶。

诺帕等人（2018） 描述了 P474T 和 R502X 突变的影响，并证明 65-kD 蛋白与 U12 和 U6ata snRNA 的结合受损。他们表明，R502X 等位基因经历异构体特异性无义介导的衰变（NMD），核保留的长 3 素 UTR 异构体逃脱了 NMD 途径。相比之下，P474T突变导致C端RNA识别基序（C-RRM）折叠部分缺陷，并降低全长蛋白的稳定性，从而减少U11/U12 di-snRNP的形成复合物。作者提出，C-RRM 折叠缺陷和 NMD 介导的 U11/U12-65K 蛋白水平降低减少了 U12 型内含子识别复合物的形成，并导致小内含子子集的错误剪接，导致垂体发育不全以及随后的生长激素分泌缺陷。

Gucev 等人的 2 名兄弟患有严重的孤立性生长激素缺乏症（2015） 鉴定了外显子 13 中的 c.1420C-A 颠换（c.1420C-A，NM_017619）和外显子 6 中的 c.613C-T 转换的复合杂合性，导致 arg205 至 ter（R205X；618016.0003） ） 替换，在 RNPC3 中。他们的父母都是其中一种突变的杂合子。

.0002 垂体激素缺乏症，孤立，7
RNPC3、ARG502TER

讨论 RNPC3 基因中的 c.1504C-T 转变，导致 arg502-to-ter（R502X） 取代，该取代在 3 名患有孤立性垂体激素缺乏症的姐妹（CPHD7; 618160） 的复合杂合状态中发现，由 Argente 进行等人（2014），参见 618016.0001。

.0003 垂体激素缺乏症，孤立，7
RNPC3、ARG205TER

用于讨论 RNPC3 基因外显子 6 中的 c.613C-T 转换（c.613C-T、NM_017619），导致 arg205 至 ter（R205X） 取代，该取代在 2 个兄弟的复合杂合状态中发现Gucev 等人患有严重的孤立性生长激素缺乏症（CPHD7; 618160）（2015），参见 618016.0001。

.0004 合并垂体激素缺乏症，7
RNPC3、GLN87TER

Verberne 等人在 3 名患有生长激素、促甲状腺激素和催乳素缺乏症的同胞中（CPHD7; 618160），他们的父母来自加勒比地区，是非近亲结婚所生（2020） 鉴定了 RNPC3 基因中的复合杂合突变：c.259C-T 转变，导致 gln87-to-ter（Q87X） 取代，以及 c.443G-C 颠换，导致 gly148-to-ala（G148A） 取代，均位于高度保守的残基处。他们未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。 GnomAD 数据库中不存在 G148A 变体，而 Q87X 变体的等位基因频率为 3.53x10（-5），所有等位基因都出现在非洲人群中，并且仅处于杂合状态。

.0005 合并垂体激素缺乏症，7
RNPC3、GLY148ALA

讨论 RNPC3 基因中的 c.443G-C 颠换，导致 gly148-to-ala（G148A） 替换，该替换在 3 名患有生长激素、促甲状腺激素和缺乏症的同胞中以复合杂合状态发现。 Verberne 等人的催乳素（CPHD7；618160）（2020），参见 618016.0004。

.0006 合并垂体激素缺乏症，7
RNPC3、1-BP DUP、NT261

Yamada 等人对一名患有生长激素和催乳素缺乏症的 11 岁日本女孩（CPHD7; 618160） 进行了研究（2021） 鉴定了 RNPC3 基因突变的复合杂合性：1 bp 重复（c.261dup, NM_017619.3），导致预计会导致过早终止密码子（Leu88ThrfsTer11） 的移码，以及 c.1228T-G颠换，导致高度保守残基处 phe410 替换为 val（F410V；618016.0007）。她未受影响的父母均具有其中一种变异的杂合子，但在 3,552 名日本对照个体或 gnomAD 数据库中均未发现这两种变异。

.0007 合并垂体激素缺乏症，7
RNPC3、PHE410VAL

讨论 RNPC3 基因中的 c.1228T-G 颠换（c.1228T-G，NM_017619.3），导致 phe410 至 val（F410V） 取代，该取代在 11- 复合杂合状态中发现Yamada 等人研究了患有生长激素和催乳素缺乏症的 1 岁日本女孩（CPHD7; 618160）（2021），参见 618016.0006。