磷酸二酯酶1C; PDE1C

HCAM3

HGNC 批准的基因符号：PDE1C

细胞遗传学位置：7p14.3 基因组坐标（GRCh38）：7:31,616,777-32,428,224（来自 NCBI）

▼ 说明

环核苷酸磷酸二酯酶（PDE） 催化环核苷酸 cAMP 和 cGMP 水解为相应的核苷 5-prime-单磷酸。哺乳动物 PDE 根据其生化特性分为几个家族。 PDE1 家族的成员，例如 PDE1C，是钙调蛋白（参见 114180）依赖性 PDE（CaM-PDE），受钙-钙调蛋白复合物刺激（Repaske 等，1992）。

▼ 克隆与表达

Loughney 等人通过使用牛 61-kD CaM PDE cDNA 筛选海马文库（1996） 分离出编码 PDE1A（HCAM1; 171890） 和 PDE1C 的 cDNA。他们鉴定了 2 个选择性剪​​接的 PDE1C mRNA：HCAM3A 和 HCAM3B，分别编码 709 和 634 个氨基酸的预测蛋白。蛋白质亚型在其 C 末端有所不同。 Northern 印迹分析显示，HCAM3A 在心脏和大脑中以 5.6 kb mRNA 的形式表达，在其他几种组织中表达水平较低。 HCAM3B 在大脑和心脏中以大约 10 kb 的 mRNA 形式表达，在肺中表达程度较小。 HCAM3B 探针检测到了额外的微弱条带。尽管全长 HCAM3A 和 HCAM3B 在酿酒酵母中的表达不会产生 PDE 活性，但氨基截短的 HCAM3A 给出了可测量的 PDE 活性，对 cAMP 和 cGMP 均具有高亲和力。

Vandeput 等人通过使用不区分 PDE1C 同工型的抗体进行蛋白质印迹分析（2007） 在人心肌细胞裂解物中观察到表观分子质量为 72 至 75 kD 的主要条带，与 PDE1C1 同工型的预测质量一致。对人心肌细胞的免疫组织化学分析显示，PDE1C1 呈条纹状，心脏 Z 带染色较强，M 线染色较弱。

龚等人（2003） 描述了一种大规模筛选，以在细胞水平上创建中枢神经系统（CNS） 基因表达图谱，并提供经过验证的 BAC 载体和转基因小鼠品系的文库，这些载体和转基因小鼠品系可以提供对 CNS 区域、细胞的实验访问。课程和途径。他们发现 Lhx6（608215） 和 Pde1c 具有切向迁移模式。在胚胎第 10.5 天（E10.5） 小鼠中，沿脊髓背脊、中脑-后脑区域的菱形唇内以及端脑囊泡的前部可见 Pde1c 染色。到 E15.5，Pde1c 标记了主要的背侧迁移神经元群体、第四脑室的外部生发层以及大脑皮层中的另一群背侧迁移细胞。到产后第 7 天，表达 Pde1c 的细胞持续存在于皮质第一层，表明它们是软膜下颗粒层（SGL） 的神经元，因为这些细胞比先驱神经元持续存在的时间更长，而先驱神经元被认为在出生时就会消失。龚等人（2003） 得出的结论是，Pde1c 标志着一个以前未被研究的细胞群，并提供了一种研究这些细胞增殖和迁移动力学的方法。

王等人（2018） 检查了小鼠耳蜗中 Pde1c 的表达，并观察了外毛细胞和内毛细胞胞浆中的表达，与溶酶体中的 Lamp1（153330） 共定位。此外，在毛细胞和支持细胞中观察到弥漫性且几乎检测不到的胞质免疫荧光。

▼ 测绘

Hartz（2010） 根据 PDE1C 序列（GenBank BC022479） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 PDE1C 基因定位到染色体 7p14.3。

▼ 基因功能

范德普特等人（2007） 发现重组人 PDE1C1 以高亲和力结合 cAMP 和 cGMP，并以相似的催化速率水解两种底物。 Ca（2+）/钙调蛋白增加了反应速度，但不增加底物亲和力。 PDE1C1 构成了可溶性人心肌组分中的大部分 cAMP 和 cGMP 水解活性以及心脏微粒体组分中的大部分 cGMP 水解活性。

Knight 等人使用定量 RT-PCR（2016） 发现 Pde1c 在成年小鼠心肌细胞中高表达，但在成纤维细胞中表达可以忽略不计。与对照组相比，小鼠和人类衰竭心脏中 PDE1C 的表达上调。体外分析显示，Pde1c 缺乏或抑制会减弱小鼠心肌细胞死亡和凋亡，这在很大程度上依赖于 cAMP/PKA（参见 601639）和磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K；参见 601232）/Akt（参见 164730）信号传导。 Pde1c 缺陷还以 PKA 依赖性方式减弱小鼠心肌细胞肥大。在体内，与野生型小鼠相比，进行横向主动脉缩窄的 Pde1c 敲除小鼠的心肌肥大、心肌死亡、心室扩张和收缩功能障碍有所减轻。此外，虽然 Pde1c 仅在心肌细胞中表达，但对 Pde1c 缺乏对 TGF-β 刺激的小鼠心脏成纤维细胞活化的影响的检查表明，心肌细胞中的 Pde1c 可能调节心肌细胞产生对成纤维细胞活化和纤维化很重要的分泌因子。奈特等人（2016） 得出的结论是，PDE1C 激活在病理性心脏重塑和功能障碍中发挥着因果作用。

▼ 分子遗传学

Wang 等人在一个分离了 5 代以上常染色体显性非综合征性舌后进行性耳聋（DFNA74; 618140） 的中国大家族中（2018） 鉴定了 PDE1C 基因（A320S; 602987.0001） 中的错义突变的杂合性，该突变与家族中的疾病完全分离，并且在对照中未发现。

▼ 动物模型

Cygnar 和Zhao（2009） 培育了Pde1c -/- 小鼠、Pde4a（600126） -/- 小鼠和双敲除Pde1c -/- Pde4a -/- 小鼠，并通过嗅电图对嗅觉感觉神经元（OSN） 反应进行了电生理分析。眼电图）。预计 Pde1c 的丢失会延长响应终止时间，但 Pde1c -/- OSN 却显示出 EOG 振幅降低、响应终止更快和起始动力学更慢。催化活性测定表明，Pde1c 的敲除消除了 OSN 纤毛的所有 PDE 活性。仅在双敲除 Pde1c -/- Pde4a -/- 小鼠中观察到反应终止时间延长和基线噪声增加，这表明纤毛中的 Pde1c 或纤毛外的 Pde4a 的活性足以使 EOG 反应快速终止。进一步的分析还表明，Pde1c -/-、Pde4a -/- 和 Pde1c -/- Pde4a -/- 小鼠中 OSN 对重复气味暴露的适应受到不同的影响。 Pde1c -/- OSN 对气味的敏感性降低，对重复刺激的适应能力减弱。 Cygnar 和Zhao（2009） 认为PDE1C 可能参与调节OSN 敏感性和适应。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 常染色体显性耳聋 74（1 个家族）
PDE1C，ALA320SER（rs775633137）

Wang 等人在一个患有非综合征性舌后进行性耳聋（DFNA74; 618140） 的中国 5 代大家庭的 15 名受影响成员中（2018） 鉴定了 PDE1C 基因中 c.958G-T 颠换（c.958G-T，NM_001191058）的杂合性，导致催化结构域内高度保守的残基处由 ala320 替换为 Ser（A320S）。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 215 个种族匹配的对照中未发现。该变异仅在东亚人的 ExAC 和 gnomAD 数据库中以较低频率存在（全球次要等位基因频率约为 0.00005）。大肠杆菌细胞的功能分析表明，与野生型 PDE1C 相比，突变体的 cAMP（10 倍）和 cGMP（3 倍）的 PDE 水解活性有所增加。王等人（2018） 表明 A320S 变体增强磷酸二酯酶活性，从而降低 cAMP 和 cGMP 水平。