弗雷泽综合症 2; FRASRS2

有证据表明弗雷泽综合征 2（FRASRS2） 是由染色体 13q13 上的 FREM2 基因（608945） 的纯合或复合杂合突变引起。

FREM2 基因突变还可导致孤立性单侧或双侧隐眼症（CRYPTOP; 123570）。

▼ 说明

弗雷泽综合征是一种常染色体隐性遗传畸形疾病，其特征为隐眼症、并指畸形以及呼吸道和泌尿生殖道异常（van Haelst 等人总结，2008 年）。

有关弗雷泽综合征的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 219000。

▼ 临床特征

贾德贾等人（2005） 报道了 2 个不相关的近亲家庭分离弗雷泽综合征。第一家庭先证者出生后1小时死亡，患有隐眼症、鼻发育不良伴鼻翼发育不全、四肢多发性皮肤并指、胸短伴腹胀。尸检显示，右肾和输尿管缺如，左肾较小且发育不良，输尿管直接与阴道相连，膀胱缺如，阴道扩张，外生殖器呈男性外貌。核型为46,XX。第二个家族的先证者右眼完全隐眼球，左眼球畸形，嘴巴小，发际线异常低，双手和一只脚皮肤并趾。外生殖器是模糊的。

沙菲加蒂等人（2008）报道了一个女性胎儿，伊朗近亲父母的后代，具有正常核型和隐眼、外生殖器不明确、并指、双叶肺、双侧肾发育不全、膀胱发育不全、内生殖器发育不全伴条纹卵巢。家族中较早怀孕导致一名核型正常的男性胎儿在妊娠 30 周时宫内死亡，该胎儿存在隐眼、并指、生殖器不明确、肛门闭锁、双侧肾畸形，提示弗雷泽综合征的诊断。发育不全、肺发育不全和脑积水。作者指出，同胞的研究结果与经典的弗雷泽综合征一致。

于等人（2018） 研究了一名 11 个月大的中国女孩（患者 2），她在产前超声检查中发现肾发育不全。出生时，她患有右侧完全性隐眼症，肾脏超声检查证实左肾发育不全。她没有并指、智力低下、脐膨出或其他耳、鼻、喉、肛门先天性缺陷。

▼ 测绘

Jadeja 等人在 3 个分离出与 FRAS1 基因无关的弗雷泽综合征（607830） 的家族中（2005） 发现该疾病与染色体 13q13.3 存在连锁。

▼ 遗传

Fraser 综合征 2 的遗传模式是常染色体隐性遗传（Jadeja 等，2005）。

▼ 分子遗传学

Jadeja 等人在 2 个不相关的近亲家庭中患有与染色体 13q13.3 相关的弗雷泽综合征（2005） 在 FREM2 基因中发现了纯合错义突变（E1972K; 608945.0001）。作者指出，在 1 个西班牙吉普赛家庭中，父母的突变是杂合的。

Shafeghati 等人在患有弗雷泽综合征的女性胎儿中，发现了一对伊朗近亲夫妇的后代（2008） 鉴定了 FREM2 基因剪接位点突变的纯合性（608945.0002）。父母的突变是杂合的。

Yu 等人在一名 11 个月大的中国女孩（患者 2）中发现了单侧隐眼畸形和左肾发育不全（2018） 对 FRAS1、FREM2、FREM1（608944） 和 GRIP1（604597） 基因进行了测序，并鉴定了 FREM2 基因突变的复合杂合性：错义突变（R2167W; 608945.0004） 和 1 bp 缺失（608945.0005）。这些突变随疾病而分离，并且在包含 8,000 个中国对照外显子组的内部数据库中未发现。

▼ 动物模型

为了调查与 FRAS1 无关的弗雷泽综合征的病因，Jadeja 等人（2005） 在小鼠“脊髓脑泡”中进行了连锁分析；（我的）品系，其表型与 Fras1 突变小鼠相似。作者将 my 表型对应到 Frem2 基因，并表明 Frem2 基因陷阱突变与 my 是等位基因。

清纯等人（2006） 发现我/我的小鼠 Frem2、Fras1 和 Frem1（608944） 的表皮基底膜定位减少。 Frem1 敲除小鼠基底膜 Fras1 和 Frem2 的表达减少。当转染细胞共表达和分泌时，这些蛋白质形成三元复合物，这增加了它们在基底膜上的相互稳定是由于复合物形成的可能性。清纯等人（2006） 提出，基底膜上 3 种弗雷泽综合征相关蛋白的协调组装对于形态发生过程中表皮-真皮的相互作用至关重要。