脊柱后纵韧带骨化; OPLL

脊柱后纵韧带骨化（OPLL）是一种常见的退行性脊柱疾病，可导致中老年人群严重的神经功能障碍。这种异位骨化导致骨化韧带压迫脊髓和神经根。 OPLL 的组织学研究表明，OPLL 通过软骨内骨化过程发展（Nakajima 等人总结，2016）。

▼ 临床特征

OPLL 可导致脊髓受压（Ono 等，1977；Tsuyama，1984）。后纵韧带骨化（OPLL）患者经常出现严重的脊髓病，可能导致四肢轻瘫。 X 射线检查发现 0.7% 至 2.0% 的成人颈椎疾病门诊患者存在后纵韧带骨化（Firooznia et al., 1982）；观察到的 50 岁以上患者的发病率增加到 3.7%（Ohtsuka 等，1987）。

Chen 等人对 55 名中国 OPLL 患者进行了一项研究（2016）指出，虽然之前发现连续型和节段性亚型占主导地位，但该队列中的放射学分析显示最主要的亚型是局部 OPLL，存在于 23 名患者（41.8%）中，而连续亚型存在于只有 5 个（9.1%）。此外，15 名患者（25.5%）存在混合亚型，13 名患者（23.6%）存在节段亚型。

▼ 遗传

Terayama（1989）观察到 OPLL 的家族聚集性，他在 636 名患者的 192 名同胞中发现了 OPLL。

▼ 群体遗传学

科加等人（1998）指出后纵韧带骨化（OPLL）被认为是日本乃至整个亚洲的一种常见疾病。其患病率估计在 1.9% 至 4.3% 之间。

▼ 测绘

基于 Okawa 等人在 ttw 小鼠（参见动物模型）中发现的 Npps 基因（ENPP1；173335）突变（1998），中村等人（1999）检查了 OPLL 患者 NPPS 基因的遗传变异，该基因对应到染色体 6q22-q23。通过涵盖所有外显子及其周围内含子以及约 1.5 kb 启动子区域的 PCR/SSCP 分析，总共筛选了 323 名 OPLL 患者。他们在 ENPP1 基因中发现了 10 个核苷酸变异；其中 5 个改变导致氨基酸取代，其中 2 个是在后纵韧带骨化（OPLL）患者中特异发现的。随后，中村等人（1999）利用这些变异进行了关联研究，发现 OPLL 与 1 个等位基因存在显着关联：内含子 20 剪接受体位点上游 11 个核苷酸位置处的 T 缺失（IVS20-11delT；173335.0001）。 OPLL 患者中具有这种缺失的个体比例显着高于对照组（p = 0.0029），表明具有这种变异的人可能更容易受到脊柱韧带异常骨化的影响。

科加等人（1998）在 6p 上确定了 OPLL 的易感位点，靠近 HLA 复合体。对 53 个日本家庭的 91 对受影响同胞进行的遗传连锁研究提供了这种定位的证据。发现了与 D6S276 相关的重要证据，D6S276 是一种靠近 HLA 复合体的标记（p = 0.000006）。分析该区域的候选基因 COL11A2（120290）（位于 6p21.3），以确定受影响的先证者中是否存在分子变异。在已识别的 19 个不同变异中，有 4 个与 OPLL 具有很强的统计相关性。

Maeda 等人指出，在日本人中，后纵韧带骨化（OPLL）是脊髓病的主要原因，会导致椎旁韧带异位骨形成（2001）发现 COL11A2 单倍型与 OPLL 存在男性特异性关联。

田中等人（2003）对 142 个受影响的同胞对进行了全基因组连锁研究，以确定与 OPLL 相关的遗传位点。最好的连锁证据是在 21q22.3 上的标记 D21S1903 附近检测到的；因此，对连锁区域的连锁不平衡性进行了广泛研究，其中 SNP 覆盖 20 Mb。 COL6A1 基因（120220）中 3 个 SNP 的单倍型分析得出单点 p 值为 0.0000007。

在一项针对 711 名日本后纵韧带骨化症患者和 896 名对照者的病例对照研究中，Horikoshi 等人（2006）发现 TGFB3 基因（190230）中的内含子 SNP（rs2268624）（对应到染色体 14q24）与 OPLL 之间存在关联。先前报道的 COL11A2、ENPP1 和 TGFB1（190180）与 OPLL 的关联并未重现。

中岛等人（2014）对 1,130 名日本 OPLL 患者和 7,135 名对照者进行了一项全基因组关联研究，随后又进行了一项重复研究，涉及一组孤立的 548 名日本 OPLL 患者和 6,469 名对照者。他们确定了 OPLL 的 6 个易感位点：20p12.3（rs2423294；p = 1.10 x 10（-13））； 8q23.1（rs374810；p = 1.88 x 10（-13））； 12p11.22（rs1979679；p = 4.34 x 10（-12））； 12p12.2（rs11045000；p = 2.95 x 10（-11））； 8q23.3（rs13279799；p = 1.28 x 10（-10））；和 6p21.1（rs927485；p = 9.40 x 10（-9））。

▼ 分子遗传学

关联待确认

Chen 等人在 55 名中国 OPLL 患者中进行了研究（2016）对 11 个 OPLL 相关基因进行了靶向外显子组测序，并鉴定了 4 个基因中的潜在致病性错义变异，包括 COL6A1 中的 3 个、COL11A2 中的 2 个、FGFR1 中的 2 个（136350）和 BMP2 中的 1 个（112261）。

中岛等人（2016）研究了染色体 8q23.1 上最重要的 OPLL 相关 SNP，rs374810，位于 RSPO2 基因转录起始位点上游 116 bp 的表观启动子区域（610575）。在 ATDC5 细胞（软骨内骨化模型）中进行的实验表明，RSPO2 通过经典 Wnt 信号传导调节早期软骨细胞分化。对 61 名正常对照培养的成纤维细胞 mRNA 的分析表明，携带风险等位基因“C”的个体可能会出现这种情况（TC 和 CC 基因型）的 RSPO2 表达显着低于 TT 基因型的人。中岛等人（2016）得出结论，RSPO2 是 OPLL 的易感基因。

▼ 动物模型

Twy（“踮起脚尖”行走的 Yoshimura）小鼠是一种自然发生的突变体，表现出类似于 OPLL 的脊柱韧带骨化（Yamazaki 等，1991）。该性状作为常染色体隐性遗传，几乎完全外显。脊柱韧带的骨化在大约 6 周龄时自发发生，并不断发展，导致四肢严重运动麻痹。脊柱韧带的变化与人类后纵韧带的变化非常相似。在 F2 后代的研究中，Okawa 等人（1998）观察到异位骨化不仅发生在脊柱韧带中，而且也发生在关节囊、肌腱附着点、软骨组织和周围韧带中。大川等人（1998）通过使用微卫星标记的基因组筛选，将 twy 基因定位在小鼠 10 号染色体近端部分约 2.6 cM 的区间内。

为了阐明 OPLL 的遗传基础，对 ttw（“踮脚尖行走”；以前称为 twy）小鼠进行了研究，这是一种自然发生的突变体，其脊柱韧带骨化与人类 OPLL 非常相似。 Okawa 等人使用位置候选基因方法（1998）确定 ttw 表型是由编码核苷酸焦磷酸酶（NPPS 或 ENPP1；173335）的 Npps 基因中的无义突变（gly568 至 ter）引起的。这种酶通过产生无机焦磷酸盐（钙化的主要抑制剂）来调节软组织钙化和骨矿化。 ttw小鼠加速骨形成的特征被认为是由于基因产物的预期截断引起的Npps功能障碍造成的，导致超过三分之一的天然蛋白质丢失。这些结果为异位骨化机制和人类后纵韧带骨化（OPLL）的病因学提供了新的见解。