进行性早发性脑病，伴有脑水肿和/或白质脑病，2; PEBEL2
有证据表明早发进行性脑病伴脑水肿和/或白质脑病 2（PEBEL2） 是由染色体 13q34 上的 NAXD 基因（615910） 纯合或复合杂合突变引起。
▼ 说明
早发进行性脑病伴脑水肿和/或白质脑病 2（PEBEL2） 是一种常染色体隐性遗传的严重神经代谢性疾病，其特征是快速进行性神经功能恶化，通常与发热性疾病相关。受影响的婴儿往往表现出正常的早期发育，随后出现急性精神运动退化，伴有共济失调、张力减退，有时甚至癫痫发作，导致出生后第一年死亡。脑成像显示多种异常，包括脑水肿以及皮质和皮质下区域的信号异常（Van Bergen 等人的总结，2019）。
有关 PEBEL 遗传异质性的讨论，请参阅 PEBEL1（617186）。
▼ 临床特征
范伯根等人（2019） 报道了 6 名无关的儿童患有类似的多系统疾病，导致在生命的最初几年过早死亡。患者在最初的几个月或几年内出现间歇性神经功能恶化和发育退化，通常与急性疾病、发烧或轻度创伤有关。几乎所有的人在发病前都发育正常，尽管有些人有轻微的言语迟缓。疾病发作时的特征包括嗜睡、烦躁、步态共济失调、失语和异常运动，包括肌张力障碍和舞蹈症。有些人出现反复呕吐和腹泻、癫痫发作、眼肌麻痹和/或听力丧失。脑成像显示水肿、额叶萎缩、整个大脑的弥散异常、白质异常、纹状体和基底神经节信号异常以及容量损失。对 1 名患者进行的脑活检显示广泛的神经元损伤和反应性神经胶质增生。大多数患者还出现腹股沟和腋窝皮肤病变，与表皮坏死一致，少数患者出现全血细胞减少伴骨髓细胞减少，1 名患者出现严重心肌病。
博尔纳等人（2020） 报道了一名患有 PEBEL2 的 7 岁男孩，他在 1 岁时发育正常，随后出现支气管炎、肌张力减退和肌酸激酶升高。当时他还被发现有轻度贫血，肝转氨酶、乳酸脱氢酶、血沉升高。检出流感嗜血杆菌和棒状杆菌。 4岁时，他的沟通能力很差，动作笨拙，行为重复。尽管他在全面智商评估中得分为平均分，但仍怀疑患有自闭症谱系障碍。 7 岁时，他因胃肠炎和脱水入院。实验室检查显示肝脏转氨酶、乳酸脱氢酶、乳酸、肌酸激酶和葡萄糖升高以及代谢性酸中毒。住院期间，他病情突然恶化，死亡。尸检显示心肌壁增厚和肉眼可见的肥厚性心肌病。还可见消化道急性炎症、急性心肌炎、急性肾小管坏死、各器官充血等。
周等人（2020） 报道了一名 2 岁零 10 个月大的患者因发热呼吸道疾病而出现皮肤损伤和不自主运动。脑部 MRI 最初显示轻度小脑水肿。两周后的随访 MRI 显示基底神经节和小脑半球存在异常信号。其中一个病变的皮肤活检显示表皮坏死。开始服用抗氧化维生素补充剂两个月后，他的神经系统完全恢复，皮肤病变也得到改善。在 3 岁零 10 个月大时，他因发烧而出现过类似的症状，脑部 MRI 显示基底神经节水肿，但最终有所改善。全外显子组测序显示 NAXD 基因发生突变后，当他再次出现皮损复发时，开始接受烟酸治疗。烟酸治疗使皮损得到改善，5 岁时，他的皮损就没有再出现过。
庄园等人（2022） 报道了一名 2 岁时因呼吸衰竭而出现步态异常的患者。实验室测试显示肌酸激酶升高。他逐渐恢复到基线，但肌肉逐渐无力。 13 岁时，他接受了为期 4 个月的体重减轻评估，结果发现髋部屈肌无力。 16 岁时，他出现了伴有呼吸衰竭的肌脑病危象。肌肉活检显示参差不齐的蓝色纤维和 COX 阴性纤维，脂滴增加。基因检测显示 NAXD 存在双等位基因突变后，开始烟酸治疗，患者的肌酸激酶水平有所改善。血浆代谢组学研究表明，代谢危机期间烟酰胺代谢物被耗尽，补充烟酸后恢复正常。
▼ 遗传
van Bergen 等人报道的 PEBEL2 在家庭中的遗传模式（2019） 与常染色体隐性遗传一致。
▼ 临床管理
周等人（2020） 报道了一名患者在开始烟酸治疗后皮肤病变有所改善，并且停止了阵发性神经功能恶化。
庄园等人（2022） 报道了一名患者在开始烟酸治疗后肌酸激酶水平有所改善。
▼ 分子遗传学
Van Bergen 等人在 6 名与 PEBEL2 无关的先证者中（2019） 鉴定了 NAXD 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 615910.0001-615910.0005）。这些突变是通过全外显子组或全基因组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。患者细胞表现出受损的毒性辅因子 S-NADHX、R-NADHX 和环状 NADHX 的异常积累，而野生型 NAXD 可以挽救这种情况。患者细胞和肌肉活检还显示线粒体功能受损、对代谢应激的敏感性更高以及线粒体活性氧产生减少。对 2 个错义变体（R308C，615910.0001 和 G63S，615910.0003）的体外功能细胞研究表明，突变蛋白不耐热，并且功能特性发生改变，导致整体酶活性降低。研究结果表明，NAXD 缺乏症可归类为代谢物修复障碍，其中受损代谢物的积累可能会引发大脑和心脏等组织的破坏性影响，最终导致儿童早期死亡。
Borna 等人在一名患有 PEBEL2 的 7 岁男孩中（2020） 鉴定了 NAXD 基因中的复合杂合突变：Van Bergen 等人先前鉴定的 4 bp 缺失（c.51_54delAGAA; 615910.0005）（2019），以及 1-bp 缺失（c.44delG；615910.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。两种突变均位于 NAXD 线粒体靶向亚型中。与野生型相比，HEK293FT 细胞中任一突变的过度表达均显示蛋白质表达缺失。
范伯根等人（2020） 观察到 Van Bergen 等人报道的 3 名 PEBEL2 患者（2019）和博尔纳等人（2020） 预测 NAXD 突变纯合子或复合杂合子会导致线粒体 NAXD 同种型丢失，但不会导致胞质 NAXD 同种型（c.51_54delAGAA 和 c.44delG）丢失，但他们没有在其他报告的 PEBEL2 患者中看到的特征性皮肤发现。此外，据 Van Bergen 等人报道，与具有其他突变的患者相比，在 c.51_54delAGAA 突变纯合子患者的成纤维细胞中检测到较低的 NADHX 水平（2019）。范伯根等人（2020） 因此假设，与胞质和线粒体同工型同时丢失相比，仅 NAXD 线粒体同工型的丢失可能会因受损 NAD（P）H 的残留胞质修复而导致疾病发展的差异。
通过对一名患有 PEBEL2 的中国男孩进行全外显子组测序，Zhou 等人（2020） 鉴定了 NAXD 基因中的复合杂合突变：2 bp 缺失（615910.0007） 和错义突变（I106M；615910.0008）。
Manor 等人在一名 PEBEL2 患者中（2022） 鉴定了 NAXD 基因中的复合杂合突变（615910.0009 和 615910.0010）。这些突变是通过染色体阵列和全外显子组测序相结合来鉴定的。由于外显子 1 包含线粒体前肽，并且胞质形式从外显子 2 开始编码，因此 V16I 突变可能仅影响线粒体亚型。
