胞外囊复合体成分 8； EXOC8

EXOCYST 复合体，84-KD 亚基； EXO84
SEC84，酿酒酵母，同系物； SEC84

HGNC 批准的基因符号：EXOC8

细胞遗传学位置：1q42.2 基因组坐标（GRCh38）：1:231,332,753-231,337,852（来自 NCBI）

▼ 说明

EXOC8 是外囊的一个亚基，外囊是一种进化上保守的八聚体复合物，参与高尔基体后将分泌囊泡靶向离散的膜位点。小 GTP 酶 RAL（参见 RALA；179550）似乎部分通过与 EXOC8 的相互作用来调节外囊组装（Moskalenko 等，2003）。

▼ 克隆与表达

莫斯卡连科等人（2003）克隆了人类 EXOC8，他们将其称为 EXO84。推导的 725 个氨基酸蛋白在其 N 末端附近包含一个推定的血小板-白细胞C 激酶底物（PLEK; 173570）同源（PH）结构域和一个在 Dor1（COG8; 606979）样蛋白中保守的中心结构域。 PH 结构域预计会介导脂质结合，Dor1 结构域预计会参与囊泡靶向。

▼ 基因功能

Moskalenko 等人使用 HEK293T 细胞的酵母 2 杂交分析（2003）表明人类 EXO84 与 RALA 和 RALB（179551）相互作用，但不与任何其他检查的小 GTP 酶相互作用。 RALA 和 RALB 与 EXO84 和 SEC5（EXOC2; 615329）相互作用，但不与所检查的任何其他外囊成分相互作用。体外结合测定表明 EXO84 与 GTP 结合的 RALA 相互作用，截短分析表明 EXO84 的 PH 结构域是相互作用所必需的。膜去极化导致 EXO84 的分离 RAL 结合结构域募集到膜上，并且这种募集需要脂质结合异戊二烯化 RALB。 EXO84 的 PH 结构域还与含有放射性标记磷脂酰肌醇 3,4,5-三磷酸或 PI（3,4,5）P3 的脂质体相互作用，并且与 PI（4,5）P2 相互作用更弱。 RAL-GTP 与 PI（3,4,5）P3 竞争 EXO84 结合。在大鼠 PC12 细胞中，Exo84 似乎与包含 Sec10（EXOC5；604469）但不包含 Sec5 的囊泡亚复合物分离。

Issaq 等人使用短发夹 RNA（2010）发现敲低 EXO85 或 SEC5，但敲低 RAL 结合蛋白 1（RALBP1; 605801），可以降低致癌 RAS（HRAS; 190020）转化的人类细胞的致瘤潜力（通过培养中的细胞增殖进行测量），软琼脂中的集落生长，以及裸鼠注射后的肿瘤生长。

▼ 测绘

Hartz（2013）根据 EXOC8 序列（GenBank AK096460）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 EXOC8 基因对应到染色体 1q42.2。

▼ 分子遗传学

Coulter 等人在 3 名近亲兄弟姐妹中发现，患有神经发育障碍，包括小头畸形、癫痫发作和脑萎缩（NEDMISB; 619076）（2020）发现了 EXOC8 基因中的纯合功能丧失突变（615283.0002）。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。患者没有出现朱伯特综合征的症状。

关联待确认

有关 EXOC8 基因突变作为 Joubert 综合征可能原因的讨论（请参阅 213300），请参阅 615283.0001。

▼ 动物模型

在国际小鼠表型联盟（IMPC）创建的 1,751 个敲除等位基因的研究中，Dickinson 等人（2016）发现敲除人类 EXOC8 的小鼠同源物是纯合致死的（定义为在断奶前筛选至少 28 只幼崽后不存在纯合小鼠）。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 意义未知的变体
EXOC8、GLU265GLY

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对 Joubert 综合征（参见 213300）的贡献尚未得到证实。

Dixon-Salazar 等人发现，一个由近亲父母所生的患有朱伯特综合征的男孩（2012）鉴定了 EXOC8 基因中的纯合 c.794A-T 颠换，导致血小板-白细胞C 激酶底物同源结构域 B6 环中高度保守的残基发生 glu265-to-gly（E265G）取代，该残基参与结合磷脂酰肌醇用于囊泡转移的脂质。该变异是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 200 个对照中未发现，并与该家族中的疾病分离。没有进行功能研究。该患者的脑部影像学表现出特征性的臼齿畸形，但没有提供进一步的临床信息。迪克森-萨拉查等人（2012）指出 EXOC8 基因是纤毛蛋白质组的一部分，这使其成为 Joubert 综合征的候选基因。

.0002 伴有小头畸形、癫痫发作和脑萎缩的神经发育障碍（1 个家族）
EXOC8、2-BP DEL、CT、EX1

Coulter 等人在 3 名同胞中，由近亲父母（V 族）所生，患有神经发育障碍，包括小头畸形、癫痫发作和脑萎缩（NEDMISB；619076）（2020）在 EXOC8 基因的外显子 1 中发现了一个纯合 2 bp 缺失（NC_000001.10:g.231471676_231471677delCT, GRCh37），预计会导致移码和提前终止（Asp607Ter）。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。 gnomAD 数据库中不存在该变体。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致功能丧失。患者患有严重的整体发育迟缓，伴有退行、癫痫、肌肉无力、小头畸形和脑萎缩。其中一人于 14 岁时死亡。患者没有出现朱伯特综合征的症状。