联合氧化磷酸化缺陷 15; COXPD15

联合氧化磷酸化缺陷 15（COXPD15）是由染色体 15q22 上的 MTFMT 基因（611766）纯合或复合杂合突变引起的。

有关组合氧化磷酸化缺陷的遗传异质性的讨论，请参见 COXPD1（609060）。

▼ 临床特征

塔克等人（2011）报道了 2 个不相关的先证者合并氧化磷酸化缺陷。第一位患者在 9 岁时出现获得性斜视和视力轻度下降。她有轻度发育迟缓的病史，影响言语和协调性，并且也有阅读困难。脑部 MRI 显示多个脑区存在 T2 加权高信号病变，包括豆状核、尾状核、中脑顶盖、红核、胼胝体和皮质下白质。尽管血乳酸水平正常，但脑脊液乳酸增加。超声心动图显示短 PR 波和 δ 波，与 Wolff-Parkinson-White 综合征一致。 21岁时，她从事一份卑微的工作。家族史显示，她的一位表亲患有类似但更严重的疾病。该患者患有整体发育迟缓、视神经萎缩、视力受损、锥体束征、运动不协调和沃尔夫-帕金森-怀特综合征。在第二个家庭中，一名女孩在 5 岁时首次接受肥胖评估，结果发现患有垂体腺瘤。脑部 MRI 还显示壳核、苍白球和脑干的双侧信号异常。这些病变进展包括白质变化。血清和脑脊液乳酸升高。她出现癫痫发作、急性神经失代偿，几个月后死亡。所有患者的组织样本和细胞系均显示出复合物 I 和 IV 缺陷，部分样本中还缺乏复合物 III。没有证据表明 mtDNA 耗尽。患者成纤维细胞显示大多数线粒体 DNA 编码蛋白的水平降低，表明线粒体存在缺陷。

尼夫等人（2013）报道了 2 名德国姐妹，其父母无关，患有 COXPD15。两名患者均存在发育迟缓，对言语的影响大于对运动技能的影响，并且还存在肌张力低下。姐姐，16，身材矮小，轻度构音障碍，轻度共济失调，手指精细动作笨拙。脑 MRI 显示背侧脑室周围白质存在轻度信号异常，尾状核和壳核 T2 加权信号强度增加，与 Leigh 综合征（256000）一致。妹妹6，身材矮小，有轻度意向性震颤，但无共济失调。脑部核磁共振检查正常。两个女孩都有轻度认知功能障碍和言语障碍。对姐姐的骨骼肌分析显示，1 型纤维中存在轻度脂质积累，但没有出现参差不齐的红色纤维。与正常相比，线粒体复合物I和IV的活性降低；复合物 II 和 III 正常。

哈克等人（2014）报道了来自8个无关家庭的9名患有COXPD15的患者。表型的严重程度各不相同，但所有患者都具有脑肌病表型，在婴儿期或幼儿期发病，精神运动发育迟缓，随后出现迟缓、步态共济失调和肌张力低下。七名患者患有小头畸形。在一些患者中观察到的其他特征包括眼球震颤和痉挛。实验室研究显示血清和脑脊液乳酸增加，通常伴有丙氨酸增加。肌肉活检显示线粒体复合物 I 缺乏（范围为正常值的 7% 至 89%），有些还显示复合物 IV 缺乏（范围为正常值的 45%）。 7 名患者的基底节和/或中脑 T2 加权信号异常增加，与经典 Leigh 综合征一致，有些患者还有额外的皮质下白质病变。尽管有几位患者存在室间隔缺损或室间隔增厚，但没有患者出现其他器官的严重受累。两名患者在儿童早期死亡，一些患者表现出阵发性失代偿，另一些患者能够进入特殊学校或在受监督的收容所工作。一名二十多岁的患者患有痉挛性四肢瘫痪，只能坐在轮椅上。

▼ 遗传

Tucker 等人报道的 COXPD15 在家庭中的遗传模式（2011）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Tucker 等人在 2 名不相关的 COXPD15 患者中（2011）鉴定了 MTFMT 基因（611766.0001-611766.0003）中 2 个突变的复合杂合性。这些突变是通过对核编码线粒体相关基因的编码外显子进行新一代测序来鉴定的。一名患者的 MTFMT 活性为 9%，另一名患者的 MTFMT 活性为 56%。患者成纤维细胞也缺乏可检测到的甲酰甲硫氨酸 tRNA-met。在患者细胞中，通过外源表达野生型 MTFMT 来挽救生化缺陷。两名患者均具有一些残留的 MTFMT 活性，患者细胞中甲酰化 MTCO1（516030）水平降低就证明了这一点。

Neeve 等人在 2 位患有 COXPD15 的德国姐妹中（2013）鉴定了 MTFMT 基因中的复合杂合突变（611766.0004 和 611766.0005）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。其中 1 名患者的成肌细胞显示 MTFMT 蛋白严重减少，线粒体复合物 I 和 IV 也减少。复合物 V 似乎不稳定。

哈克等人（2014）在来自 8 个 COXPD15 家族的 9 名患者中发现了复合杂合 MTFMT 突变。 9 名患者中的 8 名在 1 个等位基因上携带 c.626C-T 转换（611766.0001），使其成为最常见的变异。一些其他突变之前已被报道过（参见，例如，611766.0004），并且一些是新颖的（参见，例如，611766.0007和611766.0008）。患者细胞的 MTFMT 蛋白严重减少，所有突变预计都会导致功能丧失。使用多种技术鉴定突变，包括外显子组测序、高分辨率熔解曲线分析和桑格测序。外显子组测序最初未能检测到几名患者的突变。