杆状病毒 IAP 重复序列蛋白 5; BIRC5

细胞凋亡抑制剂 4； API4
SURVIVIN

HGNC 批准的基因符号：BIRC5

细胞遗传学位置：17q25.3 基因组坐标（GRCh38）：17:78,214,253-78,225,635（来自 NCBI）

▼ 说明

BIRC5 是细胞凋亡（IAP）或程序性细胞死亡的抑制剂，在常见人类癌症中选择性过度表达（Ambrosini 等人，1997）。

▼ 克隆与表达

细胞周期的进展和细胞凋亡的控制被认为是密切相关的过程，起到维持稳态和发育形态发生的作用。 Ambrosini 等人通过使用 EPR1（603411）探针对人类基因组文库进行杂交筛选（1997）分离出编码凋亡抑制剂（IAP）蛋白的 cDNA，他们将其命名为生存素。 Survivin，也称为 API4，编码推导的 142 个氨基酸的蛋白质。序列分析显示生存素缺乏信号肽和用于膜插入的疏水结构域。与其他 IAP 不同，存活蛋白仅包含 1 个拷贝，而不是 2 或 3 个基于杆状病毒 IAP 重复 cys/his 的锌指，这对于细胞凋亡抑制至关重要（参见例如 601712），以及 C 端环指（例如，RNF5 602677）。 Survivin 有 6 个潜在的磷酸化位点。蛋白质印迹分析显示转化细胞系中有 16.5 kD 蛋白质，但未转化细胞系中没有。通过 Northern blot 分析，Ambrosini 等人（1997）观察到 1.9-kb 转录物的表达主要在胎儿肾脏和肝脏中，其次在胎儿肺和大脑中表达。除胸腺和胎盘外，在成人组织中未观察到表达。肿瘤组织的免疫组织化学和原位杂交分析显示，在肺、胰腺、乳腺癌和前列腺癌以及鳞状肺细胞癌中大量表达。邻近的非肿瘤组织缺乏存活蛋白表达。生存素也在高级别非霍奇金淋巴瘤中表达，但在低级别非霍奇金淋巴瘤中不表达。

阿迪达等人（1998）发现至少在第 21 周胎儿的多个组织中存活蛋白高表达。同样，在小鼠中，在胚胎第 11.5 天可检测到表达，但在胚胎第 14 天之后就检测不到表达。

Ambrosini 等人使用链特异性探针进行 Northern 印迹分析（1998）在大多数成人和终末分化的人体组织中检测到 EPR1 的一个显着的 1.3-kb 转录物，该转录物与 17 号染色体上的生存素反义。在所有检查的胎儿组织中也检测到 1.3-kb EPR1 转录物。相比之下，仅在转化细胞系中检测到生存素的主要 1.9-kb 转录物。

Zaman 和 Conway（2000）孤立地用链特异性探针测定了人体组织中 EPR1 和生存素的表达。在多个组织中检测到约 1.9 kb 的生存素转录本。根据所使用的探针，在各种组织中检测到 2.0、1.6 和 1.0 kb 的主要 EPR1 转录本，其中 1.6 kb 转录本存在于所有组织中。

▼ 基因结构

安布罗西尼等人（1997）确定BIRC5基因含有4个外显子。

▼ 测绘

安布罗西尼等人（1998）通过脉冲场凝胶电泳以及单色和双色 FISH 将 BIRC5 基因定位到染色体 17q25。它的方向与互补链上的 EPR1 的方向相反。

▼ 生化特征

通过 X 射线晶体学，Chantalat 等人（2000）确定了全长人类存活蛋白的结构为2.7埃。引人注目的是，该结构形成了一种非常不寻常的领结形二聚体。与序列分析预测相反，它不会通过 C 端卷曲线圈二聚化。 C 末端螺旋含有疏水簇，具有蛋白质-蛋白质相互作用的潜力。尚塔拉特等人（2000）得出的结论是，存活蛋白不寻常的形状和尺寸表明它通过其 α-螺旋延伸发挥转换因子的功能。

莫奇莫尔等人（2000）报道了存活蛋白的晶体结构。除了保守的 N 端锌指杆状病毒 IAP 重复序列外，生存素还通过与位于分子二联体轴上的分子间结合锌原子的对称相互作用形成二聚体。二聚体相关的 C 端 α 螺旋的相互作用形成长度约为 70 埃的延伸表面。诱变分析表明，生存素二聚化和 asp71 周围扩展的带负电荷表面是对抗细胞凋亡和保留倍性所必需的。莫奇莫尔等人（2000）表明这些发现可能为生存素抑制细胞凋亡和调节细胞分裂的双重作用提供结构基础。

▼ 基因功能

李等人（1998）表明生存素以周期调节的方式在细胞周期的G2/M期表达。在有丝分裂开始时，生存素与有丝分裂纺锤体的微管发生特定的、可饱和的反应，该反应受微管动力学的调节。生存素-微管相互作用的破坏会导致生存素抗凋亡功能的丧失和半胱天冬酶-3（CASP3; 600636）活性的增加，半胱天冬酶-3（CASP3; 600636）是有丝分裂过程中参与细胞死亡的机制。这些结果表明生存素可能抵消 G2/M 期细胞凋亡的默认诱导。癌症中生存素的过度表达可能会克服细胞凋亡检查点并有利于转化细胞通过有丝分裂的异常进展。

杆状病毒 IAP 重复蛋白（BIRP）可能影响细胞死亡、细胞分裂和肿瘤发生。斯皮利特斯等人（2000）报道，Bir1 是一种与人类 API4 蛋白（生存素）同源的线虫 BIRP，定位于染色体和纺锤体中区。缺乏 Bir1 的胚胎和受精卵母细胞在染色体行为、纺锤体中区形成和胞质分裂方面存在缺陷。作者观察到缺乏 Aurora（见 604970）样激酶 Air2 的受精卵母细胞和胚胎存在难以区分的缺陷。当 Bir1 缺失时，Air2 就不存在于染色体上。在 Bir1 或 Air2 缺失的情况下，标记动粒的组蛋白 H3 磷酸化和 Hcp1 染色会减少。斯皮利特斯等人（2000）提出 Bir1 将 Air2 定位于染色体，或许还定位于纺锤体中区，其中 Air2 磷酸化影响染色体行为和纺锤体中区组织的蛋白质。 Survivin 在肿瘤中表达上调，可以部分替代秀丽隐杆线虫中的 Bir1。 Bir1 的失调会促进倍性的变化，这表明哺乳动物 BIRP 的类似失调可能有助于肿瘤发生。

阿迪达等人（2000）研究了 222 名弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者中生存素的表达和预后意义。结果表明，生存素表达是这种疾病的不利预后因素。

格罗斯曼等人（2001）通过体内靶向凋亡抑制剂生存素研究了凋亡在肿瘤形成和生长中的作用。磷酸化缺陷型生存素突变体（thr34 至 ala）的表达引发了几种人黑色素瘤细胞系的细胞凋亡，并增强了化疗药物顺铂在体外诱导的细胞死亡。黑色素瘤细胞系中突变体生存素的条件表达可防止米色 Scid 小鼠皮下注射后肿瘤的形成。当在已形成的黑色素瘤肿瘤中进行诱导时，突变体生存素可抑制肿瘤生长 60% 至 70%，并引起体内黑色素瘤细胞凋亡增加和增殖减少。操纵生存素维持的抗凋亡途径可能有益于癌症治疗。

史密斯等人（2001）使用简单的基于抗体的测试检查了 5 组（泌尿生殖系统癌症患者、新发或复发性膀胱癌患者、治疗过的膀胱癌患者、非肿瘤性尿路疾病患者和对照患者）的尿液样本中是否存在存活蛋白，通过Western blot和RT-PCR证实。作者得出的结论是，他们的尿液生存素测试是一种高度敏感和特异性的诊断测试，可识别新发或复发性膀胱癌患者。

生存素表达的增加被证明是软组织肉瘤患者生存的负预测因子。 Wurl 等人在一项针对 89 名患有软组织肉瘤的成年人的研究中（2002）确定生存素和 TERT（187270）转录物的共表达可识别肿瘤相关死亡高风险的患者。

布兰克-布鲁德等人（2002）表明，气球介导的兔子动脉损伤导致血管细胞中生存素的表达。培养的平滑肌细胞中生存素的表达受到血清或血小板衍生生长因子（参见 173430）的刺激，并抑制细胞凋亡并阻止半胱天冬酶激活。这些和其他数据表明生存素是急性血管损伤后平滑肌细胞凋亡的关键调节因子。破坏生存素途径可能提供一种限制病理性血管壁重塑的新疗法。

米尔扎等人（2002）表明野生型 p53（191170）在 mRNA 和蛋白质水平上抑制生存素表达。瞬时转染分析表明，野生型p53（而非突变型p53）的表达与各种细胞类型中生存素启动子的强烈抑制相关。外源生存素蛋白的过度表达以剂量依赖性方式将细胞从p53诱导的细胞凋亡中拯救出来，这表明生存素的丧失至少部分介导了p53依赖性细胞凋亡途径。进一步的分析表明，生存素启动子内染色质的修饰可能是 p53 沉默生存素基因转录的分子解释。埃斯特夫等人（2005）发现 DNMT1（126375）结合 p53，并且 DNMT1 和 p53 之间的合作对于抑制内源性存活蛋白至关重要。

上田等人（2002）研究了肿瘤样良性疾病子宫内膜异位症中生存素基因和蛋白的表达，并将它们与子宫内膜异位组织的细胞凋亡和侵袭表型相关联。将 35 名患有子宫内膜异位症的女性通过手术获得的 63 个有色素或无色素的子宫内膜异位组织中的 survivin、MMP2（120360）、MMP9（120361）和 MMP14（600754）的基因表达水平与从 12 名无子宫内膜异位症的女性获得的正常在位子宫内膜中的基因表达水平进行比较。临床侵袭性色素病灶中 Survivin、MMP2、MMP9、MMP14 mRNA 表达量显着高于正常在位子宫内膜，色素病灶中 survivin 基因表达量也高于非色素病灶（P 小于 0.05）。在检查的63个子宫内膜异位组织中，survivin与MMP2、MMP9和MMP14基因表达水平之间存在密切相关（P小于0.01）。作者得出结论，生存素和 MMP 的上调可能共同促进子宫内膜异位症的生存和侵袭。

在多发性硬化症（MS; 126200）患者中，干扰素-β 治疗可通过多种免疫调节作用（包括增加细胞凋亡）减少临床恶化和疾病负担。 Sharief 和 Semra（2002）发现 18 名 MS 患者中的 10 名对干扰素-β 治疗有反应，6 个月和 12 个月后细胞生存素表达显着下降。具体而言，这些患者中 T 细胞对依托泊苷诱导的细胞凋亡的敏感性增加，这一结果已通过体外实验得到证实。这些结果表明，干扰素-β 治疗对某些多发性硬化症患者有效的至少有一种机制。

丸泽等人（2003）发现生存素与乙型肝炎病毒 X 蛋白（HBX）相互作用蛋白（HBXIP; 608521）相互作用。 Survivin-HBXIP 复合物（而非单独的蛋白质）结合 pro半胱天冬酶-9（602234）并阻止其募集到 APAF1（602233），从而选择性抑制通过线粒体/细胞色素 c（123970）途径引发的细胞凋亡。病毒 HBX 蛋白还与生存素-HBXIP 复合物相互作用，并以生存素依赖性方式抑制半胱天冬酶激活。丸泽等人（2003）得出结论，HBXIP 作为生存素的辅助因子发挥作用，并作为细胞凋亡机制和参与肝细胞癌发生的病毒病原体之间的联系。

McMurtry 等人使用免疫组织化学（2005）证明生存素在 6 名肺动脉高压（PAH）患者和野百合碱诱导的 PAH 大鼠的肺动脉中表达，但在 3 名患者和无 PAH 的大鼠的肺动脉中不表达。使用具有显性失活特性的生存素突变体对 PAH 大鼠进行基因治疗，可降低肺血管阻力、右心室肥厚和肺动脉中层肥厚，并将生存期延长 25%。在体外和体内，抑制 survivin 诱导肺动脉平滑肌细胞凋亡、增殖减少、线粒体去极化、引起细胞质中细胞色素 c 外流和凋亡诱导因子（300169）易位至细胞核，并增加 Kv 通道当前的;通过野生型生存素的基因转移观察到相反的效果。

通过定量免疫染色，Asanuma 等人（2004）发现结肠癌组织中生存素和FASL（TNFSF6；134638）的表达之间存在相关性。将生存素转染到结肠癌细胞系中可上调 FASL 表达并增加针对 FAS（TNFRSF6; 134637）敏感 T 细胞系的细胞毒性。转染的细胞显示转录因子 SP1（189906）与 FASL 启动子的 DNA 结合增加，并且 SP1 在 ser 和 thr 残基处的磷酸化上调； SP1的总量没有改变。通过小干扰 RNA 抑制结肠癌细胞系中的生存素表达，下调 FASL 表达。浅沼等人（2004）得出的结论是，survivin 不仅使癌细胞能够通过抑制 FAS 介导的细胞凋亡来抑制免疫细胞攻击，而且还能够通过诱导 FASL 来攻击免疫细胞。

正确的染色体分离需要姐妹动粒从相反的纺锤体极附着到微管上，以在中期纺锤体上形成双向染色体。含有生存素和激酶 aurora B（604970）的染色体乘客复合体从着丝粒调节这一过程。冯等人（2005）报道称，去泛素化酶 FAM，也称为 USP9X（300072），通过控制生存素与着丝粒的动态关联以及生存素和极光 B 对着丝粒的正确靶向来调节染色体排列和分离。生存素在有丝分裂中通过 lys48 和 lys63 泛素连接被泛素化。 FAM 介导的 Lys63 去泛素化是 survivin 从着丝粒解离所必需的，而 survivin 与着丝粒的结合需要泛素结合蛋白 UFD1（601754）介导的 lys63 泛素化。因此，泛素化调节动态蛋白质-蛋白质相互作用和染色体分离，与蛋白质降解无关。

生存素被认为在不同肿瘤类型的进展和治疗耐药中发挥核心作用。肿瘤细胞中该分子的高水平也与 TP53 肿瘤抑制基因（191170）的缺失相关，表明 TP53 缺失与生存素转录诱导之间存在分子联系。具有 TP53 种系突变的患者，例如 Li-Fraumeni 综合征患者，特别容易患肉瘤，包括横纹肌肉瘤。 Caldas 等人在一项针对 63 例原发性横纹肌肉瘤肿瘤的研究中（2006）发现超过80%表达存活蛋白。与对照注射肿瘤相比，通过生存素引导的 RNA 干扰治疗横纹肌肉瘤异种移植物的生长减少了 70% 以上。

尽管红细胞和巨核细胞来自共同的祖细胞，但它们的终末成熟是不同的。红系细胞经历细胞周期退出和去核，而巨核细胞在细胞周期中继续前进，但跳过有丝分裂的后期阶段，成为多倍体细胞。古尔布萨尼等人（2005）发现生存素在人类和小鼠细胞系的红细胞与巨核细胞发育过程中存在差异表达。红系细胞在其成熟过程中表达生存素，而巨核细胞表达的生存素 mRNA 低约 4 倍，且未检测到蛋白质。小鼠骨髓细胞中生存素的过度表达会拮抗巨核细胞的生长、成熟和多倍化，但对红系发育没有影响。相反，生存素表达的敲低会干扰红细胞的形成，但不会干扰巨核细胞。缺乏存活蛋白的造血祖细胞无法产生红细胞集落或巨核细胞集落。古尔布萨尼等人（2005）得出结论，生存素对于巨核细胞和红系祖细胞至关重要，并且其下调是巨核细胞终末分化所必需的。

多希等人（2007）指出，生存素的抗凋亡功能似乎依赖于与其他分子的相互作用，包括 XIAP（300079），并且线粒体和胞质生存素在细胞死亡抑制方面有所不同。 Dohi 等人使用大鼠和人类细胞（2007）表明蛋白激酶 A（参见 176911）会磷酸化细胞质中的生存素，但不会磷酸化线粒体中的生存素。该磷酸化事件破坏了生存素和 XIAP 之间的结合界面。相反，线粒体存活蛋白或不可磷酸化的存活蛋白突变体强烈结合 XIAP，增强 XIAP 稳定性，协同抑制细胞凋亡，并加速免疫功能低下小鼠的肿瘤生长。多希等人（2007）得出结论，亚细胞微域中 PKA 对生存素的差异磷酸化通过其与 XIAP 的相互作用来调节肿瘤细胞凋亡。

王等人（2008）发现与对照相比，小鼠和人类 BRCA1（113705）相关乳腺癌中 SIRT1（604479）的表达较低。 Brca1 突变小鼠中 Sirt1 表达的减少与生存素表达的增加有关，并且这种表达模式可通过 Brca1 的诱导表达而逆转。王等人（2008）表明 BRCA1 与 SIRT1 启动子结合并增加 SIRT1 表达，进而抑制生存素表达。此外，抗癌剂白藜芦醇对 Brca1 突变型肿瘤生长的抑制与 Sirt1 活性上调有关，随后导致肿瘤细胞存活素和凋亡的减少。

凯利等人（2010）孤立证明，苏氨酸 3 处磷酸化的组蛋白 H3（H3T3ph）可直接被生存素 BIR 结构域中进化保守的结合袋直接识别，生存素是染色体过客复合体（CPC）的成员。这种结合介导 CPC 募集至染色体，并由此激活其激酶亚基 Aurora B（604970）。一致地，磷酸化 H3T3 的 haspin（609240）激酶活性的调节会导致 Aurora B 依赖性纺锤体组装过程的缺陷和核重整的抑制。凯利等人（2010）得出的结论是，他们的研究结果确定了有丝分裂 H3T3 磷酸化的直接细胞作用，该磷酸化由 CPC 读取和翻译，以确保准确的细胞分裂。

山岸等人（2010）表明，haspin 介导的 H3T3 磷酸化与 bub1（602452）介导的组蛋白 2A-丝氨酸-121（H2A-S121）磷酸化协同作用，将 CPC 靶向裂殖酵母和人类细胞的内部着丝粒。磷酸化的 H3T3 促进生存素的核小体结合，而磷酸化的 H2A-S121 则促进着丝粒 CPC 转换因子 shugoshin（609168）的结合。 Haspin 通过与 Pds5 关联而与粘连蛋白共定位（参见 613200），而 bub1 则定位于动粒。因此，山岸等人（2010）得出结论，内部着丝粒是由 2 个组蛋白激酶的交叉定义的。

EPR1 对生存素表达的调节

安布罗西尼等人（1998）表明 EPR1 的过度表达导致 HeLa 细胞凋亡并伴随着生存素表达的下调。生存素的过度表达没有效果。

Shinozawa 等人使用 RT-PCR（2000）在所有正常外周血、骨髓和淋巴结样本中检测到 EPR1 表达。相反，很少有正常组织表达存活蛋白。 EPR1和survivin的表达谱在白血病细胞系和血液恶性肿瘤中发生逆转，高比例的疾病组织表达survivin，而很少表达EPR1。

山本等人（2002）发现 HT29 人结肠腺癌细胞中 EPR1 的诱导下调了生存素表达，减少了细胞增殖，并增加了细胞凋亡和对抗癌药物的敏感性。表达EPR1的HT29细胞在裸鼠体内形成的皮下肿瘤比亲本HT29细胞生长的肿瘤要小，并且当与抗癌药物联合使用时，EPR1的抗肿瘤功能得到增强。山本等人（2002）得出结论，EPR1 作为调节存活蛋白表达的天然反义转录本发挥作用。

有关 survivin 的评论，请参阅 Altieri 和 Marchisio（1999）。

▼ 历史

使用流式细胞仪分析，Tao 等人（2005）发现，来自活动性系统性红斑狼疮（SLE; 152700）患者的 NKT 细胞比来自非活动性 SLE 患者或正常对照的 NKT 细胞更容易受到抗 CD95（TNFRSF6; 134637）诱导的细胞凋亡的影响。进一步分析表明，活动性 SLE 患者的 NKT 细胞中 CD226（605397）和生存素的表达缺陷可能解释了这些细胞对细胞凋亡的敏感性。然而，2012 年，Tao 等人（2005）撤回了他们的论文。