口颌裂 6，易感性; OFC6

伴有或不伴有腭裂的唇裂，非综合征性，6

有证据表明对口面裂 6（OFC6）的易感性是由染色体 1q32 上 IRF6 基因（607199）增强子的变异赋予的。

▼ 说明

6 号口面裂（OFD6）的特征是孤立性唇裂或腭裂，或者唇裂和腭裂（Rahimov 等，2008；Pan 等，2010）。

有关非综合征 CL/P 的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 119530。

▼ 测绘

在范德沃德综合征（VWS; 119300）中，下唇凹陷仅与 CL/P 或腭裂相关。由于这些特征并不存在于所有携带 VWS 突变的人中，因此一些个人或家族 VWS 病例，尤其是那些缺乏唇坑的病例，与非综合征性 CL/P 无法区分，这就提出了一个问题：VWS 基因座的等位基因变异是否可能是造成这种情况的基础。非综合征性 CL/P。通过连锁研究，赫克特等人（1992）排除了携带 van der Woude 综合征的 1q 染色体区域作为该疾病和孤立性腭裂的突变位点。胡达耶等人（2001）没有发现非综合征性 CL/P 与 1q32 上的 VWS 基因座有联系的证据。然而，在 106 个非综合征 CL/P 三联体（父母和孩子）中使用传递/不平衡检验的参数分析中，他们发现 D1S205 的显着 p 值为 0.04，支持 VWS 基因座参与非综合征 CL/P一种复杂的、修饰/多基因的方式，而不是作为单基因的主要疾病基因座。

Zucchero 等人在来自 1,968 个家庭的 6,755 名成员中，其中至少 1 人感染了 CL/P（2004）发现 IRF6 基因中 V274I 多态性（rs2235371）与 V 等位基因显着相关。 IRF6 的变异导致了 12% 的唇裂或腭裂遗传因素，并且在已经有 1 个受影响孩子的家庭中，复发风险增加了两倍。祖切罗等人（2004）指出，他们的发现表明 V 等位基因本身并不是因果关系。

斯卡波利等人（2005）在 219 名意大利三联征患者及其父母的样本中使用传递不平衡检验，研究了跨越 IRF6 基因座的 4 个标记。在该疾病的单等位基因（rs2235375；P = 0.002）和单倍型（P = 0.0005）分析中发现了标记与疾病之间连锁不平衡的有力证据。这些发现证实了 IRF6 在非综合征性唇腭裂病因学中的贡献，并强烈支持其与欧洲血统人群的关系。

Blanton 等人在 51 个多重家庭和 184 个患有非综合征性唇腭裂的单纯亲子三人组和 21 个有阳性家族史的亲子三人组中进行了研究（2005）检查了与 Scapoli 等人相同的 SNP（2005）并且还检测到 IRF6 等位基因的传输发生改变。布兰顿等人（2005）表明 IRF6 在非综合征性唇裂和腭裂中发挥作用。

维埃拉等人（2007）调查了拉丁美洲先天畸形合作研究（ECLMAC）研究中的 172 对受母亲影响的儿童，以了解非综合征性唇腭裂与 IRF6 之间的关联。 ECLMAC 群体包含在 Zucchero 等人发表的原始 IRF6 关联研究中（2004），但没有发现关联。维埃拉等人（2007）将线粒体 DNA 单倍型 D（在美洲原住民亚群中更常见）的患者与其他线粒体亚型分开。在具有除单倍型 D 之外的线粒体单倍型的患者中发现了 IRF6（特别是等位基因变体 V274I）与口腔面裂的关联。 Vieira 等人（2007）认为南美人的非综合征性口面部裂和 IRF6 的关联与祖先起源有关。

▼ 分子遗传学

拉希莫夫等人（2008）发现 IRF6 基因 5-prime 非翻译区域内 IRF6 增强子中常见 SNP（rs642961, G-A）的 A 等位基因在非综合征家族中显着过度遗传（p = 1 x 10（-11））唇裂/腭裂，尤其是仅患有唇裂的患者。 A 等位基因存在剂量效应，AG 基因型唇裂的相对风险为 1.68，AA 基因型为 2.40。

在一项以医院为基础的病例对照研究中，Pan 等人对 134 名患有非综合征性口面裂（NSOC）的中国汉族患者和 115 名年龄、性别和居住地区相匹配的对照进行了研究（2010）对 IRF6 基因 rs2235371 和 rs642961 中的 2 个多态性进行了基因分型。在单基因座分析中，他们发现 rs642961 AG 和 AG/AA 基因型与 NSOC 风险增加相关，尤其是伴有或不伴有腭裂的唇裂（CL/P）和伴有腭裂的唇裂（CLP），而显着风险降低与 rs2235371 CT 和 CT/TT 基因型相关。在使用 rs642961 A 等位基因和 rs2235371 C 等位基因作为风险等位基因的联合分析中，Pan 等人（2010）发现含有 2 至 4 个风险等位基因的基因型赋予 NSOC、CL/P 和 CLP 高风险（比值比分别为 2.15、2.06 和 2.66）。对裂口附近的唇部皮肤组织的分析表明，rs642961 基因型与 IRF6 mRNA 和蛋白质表达的差异水平以等位基因剂量的方式相关。潘等人（2010）得出结论，IRF6 遗传变异导致了中国汉族人群中 NSOC 的病因。