先天性肌病 2A，典型，常染色体显性遗传； CMYP2A

线形肌病 3； NEM3
先天性肌动蛋白肌病，伴有细肌丝过多
线形肌病 3，伴有核内杆
肌病，肌动蛋白，先天性，有核心

有证据表明常染色体显性典型先天性肌病 2A（CMYP2A）是由染色体 1q42 上的 ACTA1 基因（102610）杂合突变引起的。

ACTA1 基因的杂合突变还可导致严重的婴儿先天性肌病-2C（CMYP2C; 620278）。 ACTA1 基因的双等位基因突变会导致常染色体隐性遗传常染色体隐性先天性肌病-2B（CMYP2B; 620265）。

▼ 说明

先天性肌病-2A（CMYP2A）是一种常染色体显性遗传的骨骼肌疾病，其特征是婴儿或儿童期发病的肌病，伴有运动里程碑延迟和非进行性肌无力。在由 ACTA1 基因突变引起的先天性肌病患者中，约 90% 携带杂合突变，这些突变通常是从头产生的，并导致严重的婴儿表型（CMYP2C; 620278）。一些患有新生突变的患者具有更典型和更轻微的病程，伴有运动发育迟缓和近端肌肉无力，但能够实现孤立行走。当 ACTA1 突变产生与成人生活相容的表型时，可能会发生该疾病在家庭内的常染色体显性遗传，这种情况不太常见。值得注意的是，还报道了家族内变异：可能会识别出严重受影响的先证者，然后发现轻度受影响甚至无症状的亲属携带相同的突变。尽管可能存在其他修饰因素，但疾病的严重程度很可能取决于突变的有害影响（Ryan 等人，2001；Laing 等人，2009；Sanoudou 和 Beggs，2001；Agrawal 等人，2004）；Nowak 等人，2013 年；Sewry 等人，2019 年；Laitila 和 Wallgren-Pettersson，2021 年）。

ACTA1 突变患者肌肉活检最常见的组织学发现是存在“线虫棒”，即“线虫棒”。代表异常的线状或棒状结构（“nema”是希腊语“线”的意思）。然而，ACTA1 基因突变患者的骨骼肌活检可以显示一系列病理表型。这些包括经典的杆状体、核内杆状体、丛集的丝状体、核状体或纤维型不成比例，所有这些都是非特异性的病理结果，并不是特定先天性肌病的特征。无论组织病理学表型如何，大多数患者都患有临床严重疾病（Nowak 等，2007；Sewry 等，2019）。 ACTA1 突变是先天性肌病的第二常见原因，在组织学上分类为“线状肌病”。 NEB 基因（161650）突变后。 ACTA1 突变在早期死亡的严重表型中比例过高（Laing 等人，2009）。

有关先天性肌病遗传异质性的讨论，请参阅 CMYP1A（117000）。

有关线状肌病遗传异质性的讨论，请参阅 NEM2（256030）。

▼ 临床特征

伊尔科夫斯基等人（2001）报道了 2 名不相关的患者患有典型的 CMYP2A。 P3在新生儿期没有任何问题。 5 岁时，他出现无法跑步并经常跌倒的症状。他的肌肉体积较差，有高弓足和双足下垂。到了 10 岁时，他表现出缓慢进行性的无力以及近端肌肉的受累。 P4 出生时肌无力且张力低，喂养不良、反复感染和运动发育迟缓，但肌肉无力是非进行性的。 45 岁时，他身体活跃，经常参加长距离竞技自行车比赛，尽管他有轻微咳嗽和频繁呼吸道感染的症状。遗传分析在 ACTA1 基因中发现了 2 个不同的杂合错义突变：P3 携带新发 G286C 突变（102610.0007），而 P4 携带杂合 I136M 突变（102610.0008），该突变可能是新发的，因为他没有类似疾病的家族史。

伊尔科夫斯基等人（2001）报道了一个家庭（家庭 A），其中一名母亲和她的 2 个孩子受到 CMYP2A 的影响。这位35岁的母亲患有典型的先天性肌病，新生儿在出生后几周内出现喂养困难、呼吸道感染、肌张力低下、面部瘫痪和近端肌无力。她的疾病进展非常缓慢或不进展。截至报告发布时，她有 2 个受影响的孩子，一个 19 岁的女儿和一个 4 岁的儿子。女儿 6 岁时发病，伴有轻度近端无力和频繁跌倒，14 岁时出现进行性脊柱侧凸，需要手术。儿子在婴儿期患有先天性肌病，并表现出非进行性虚弱，但随着时间的推移，轻度夜间通气不足有所改善。所有患者的骨骼肌活检均显示线状体，尽管杆状纤维的百分比存在显着差异。遗传分析发现所有 3 名患者的 ACTA1 基因均存在杂合错义突变（N115S；102610.0002）。观察到的家族内变异表明 ACTA1 基因型并不是表型的唯一决定因素，遗传和随机因素都会影响临床表现。

瑞安等人（2001）回顾了 143 名澳大利亚和北美患者的临床特征，这些患者患有与骨骼肌活检中的线虫棒相关的先天性肌病。 71 名接受测试的患者中有 22 名发现了 ACTA1 基因突变； Nowak 等人之前曾报道过其中一些患者（1999）。在 46 名接受测试的患者中，有 4 名发现 TPM3 基因（191030）突变。根据欧洲神经肌肉中心指南的临床分类，23 名患者患有严重先天性，29 名中度先天性，66 名典型先天性，19 名儿童发病，6 名成人发病。 29 名患者为常染色体隐性遗传，41 名患者为常染色体显性遗传，72 名患者为散发性遗传，1 名患者为不确定性遗传。线状肌病的产前表达反映在其与胎儿运动不能序列和产科并发症频率的相关性上，其中 35 例发生了这种情况（ 51%），包括羊水过多（29%）、胎动减少（39%）和胎儿窘迫异常（49%）。 75 名患者在出生后第一年出现严重呼吸道疾病，其中 79 名患者出现喂养困难。少数病例的非典型特征包括关节弯曲、中枢神经系统受累和先天性骨折。少数患者出现进行性远端无力。 30 名患者死亡，其中大多数在出生后 12 个月内死亡。所有死亡都是由于呼吸功能不全造成的，而老年患者的这一点常常被忽视。随着年龄的增长，呼吸道感染和喂养困难的发病率通常会降低。在大多数先天性线状肌病病例中，积极的早期治疗被认为是必要的。

阿格拉瓦尔等人（2004）鉴定出 4 个不相关的家族（80、90、104 和 120）具有与 ACTA1 基因杂合错义突变相关的常染色体显性 CMYP2A。 90 户家庭的 2 名患者中，有 1 名患者出生时出现肌张力低下、生长迟缓和反复肺炎的症状。他接受了几个月的管饲。 34 岁时，他还活着，可以走动，患有限制性肺病，容易疲劳。他18岁时有脊柱侧弯手术史。 90 号家族的另一位患者在婴儿期就出现运动发育迟缓，但没有急性问题。 7 岁时，他还活着，可以走动。遗传分析发现 ACTA1 基因中存在杂合 K373Q 突变。另一个家庭（104）中的 5 名女性分离出了与 ACTA1 基因杂合 Q246R 突变相关的典型先天性肌病。遗传模式明显为常染色体显性遗传。其中4名患者年龄介乎9岁至41，幼年时期身体虚弱，导致经常跌倒、行走困难。所有人均可行走，没有呼吸或进食问题。这个家庭的第五位成员在童年时期只有轻微的腿部无力，15 岁时可以行走，没有其他症状。

阿格拉瓦尔等人（2004）报道了几位经基因分析证实具有典型或轻度 CMYP2A 的患者，并且没有该疾病的家族史。尽管大多数患者在出生或婴儿期就出现症状，但他们在儿童期和成年期仍然活着并能走动。有些人容易疲劳或有轻微的呼吸道症状。

凯德尔等人（2004）报告了 2 个不相关的家庭在儿童早期出现近端或全身无力。存在中度肌肉无力，伴有运动里程碑延迟、面部无力和轻度骨骼异常，包括脊柱侧凸、高弓腭、膝外翻或内翻以及漏斗胸。有一个家庭在婴儿期发病。在第二个家庭中，有 2 名患者在中年时患上与呼吸困难相关的肥厚性心肌病。两个家族的病程均呈非进展性。从组织学上讲，“核心”是指在每个家族至少 1 名患者的肌纤维中检测到，而线状体或杆状体和肌动蛋白丝积累不存在。核心是非结构化的、边界不良、中心或偏心的，并且是非典型的中心核心疾病。一名患者在活检时没有找到核心。以 1 型纤维类型为主。遗传分析发现 2 个家族的 ACTA1 基因存在杂合错义突变（分别为 102610.0009 和 102610.0010）。凯德尔等人（2004）得出的结论是，他们的发现确定了 ACTA1 基因突变是显性先天性核心肌病的原因，并描绘了 ACTA1 的另一种临床病理表型。

哈钦森等人（2006）报道了来自 3 代家庭的 4 名常染色体显性 CMYP2A 患者。其中三名患者在婴儿期发病，出现肌张力低下且发育迟缓；第四名患者在 5 岁之前发病。所有人一生都肌肉无力，脸瘦，四肢瘦弱。骨骼肌活检显示纤维直径、1 型纤维优势和肌纤维内核内杆的变化，尽管不同患者之间的线虫杆数量有所不同。遗传分析发现 ACTA1 基因（V163M；102610.0014）中存在与该疾病分离的杂合突变。

加塔山等人（2013）报道了一名 9 岁日本男孩，患有与 ACTA1 基因杂合突变相关的先天性肌病（W358C; 102610.0017），他在儿童时期患上致命的扩张型心肌病。他没有这种疾病的家族史，这表明这种突变是从头发生的。该患者在童年早期运动发育正常，但表现出轻度非进行性骨骼肌无力，例如与同龄人相比跑步速度减慢。其他特征包括肌张力低下、肌病面容、高弓腭以及近端和远端肌肉轻度无力。他 9 岁时出现心功能急性恶化，6 个月后死于心力衰竭。心肌的尸检显示心肌纤维尺寸的变化以及一些与 Z 线相关的电子致密精细结构。骨骼肌活检先前显示出典型的线状杆状体。加塔山等人（2013）指出，ACTA1 突变患者中儿童期发病的扩张型心肌病很少见。

苏里等人（2015）对 Lake 和 Wilson（1975）先前报道的一名患有与“斑马体”相关的先天性肌病的患者进行了随访。关于骨骼肌活检。他出生时患有肌张力低下，运动发育迟缓，无法跑步或爬楼梯。 14 岁时，他出现过两次斜颈，并表现出蹒跚的步态和阳性高尔斯氏征。血清肌酸激酶在儿童时期一直正常，但后来升高。 29 岁时重复进行的肌肉活检显示，纤维大小、内部细胞核、线状杆、一些斑马体以及肌动蛋白样细丝的积累存在很大差异。他 55 岁时坐在轮椅上。遗传分析发现 ACTA1 基因（L348Q）存在杂合的、可能是新生的错义突变。该病例证明一些携带 ACTA1 突变的患者可能具有较温和的表型。

▼ 遗传

大多数引起典型先天性肌病 2A 的 ACTA1 杂合突变是从头发生的。当 ACTA1 突变产生与成人生活相容的表型时，可能会发生该疾病在家庭内的常染色体显性遗传，这种情况不太常见（Laing 等人的总结，2009）。

Agrawal等人报道的4个家族中CMYP2A的遗传模式（2004）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

阿格拉瓦尔等人（2004）在来自 28 个先天性肌病家族的 38 名患者中发现了 ACTA1 基因的 29 个突变（例如，参见 102610.0025 和 102610.0026）。大多数人没有这种疾病的家族史（28 人中有 24 人）并且携带新杂合错义变异。鉴定出 4 个显示该突变常染色体显性遗传的家族，并鉴定了 1 个隐性遗传的家族（参见 CMYP2B，620265）。尽管存在表型变异，但即使在家庭内部，大多数个体在新生儿期也会出现严重的临床表现，有时会导致死亡。作者指出，ACTA1 基因中的杂合错义突变很可能导致显性失活效应。

莱恩等人（2009）描述了 ACTA1 基因中的 177 种不同的致病变异，包括之前在文献中报道的变异和在他们的研究中发现的变异。在这 177 种突变中，74 种是从头产生的，21 种表现出家族内的显性遗传，17 种表现出隐性遗传。

典型先天性肌病2A

Nowak 等人在 2 名患有较轻 CMYP2A 的无关患者（P7 和 P10）中进行了研究（1999）鉴定了 ACTA1 基因中的杂合错义突变（M132V 和 G182D）。临床细节有限，但这些患者被归类为患有较轻的疾病；他们分别活了3岁和39岁。

Nowak 等人在一位母亲和她的 2 名患有不同 CMYP2A 表现的孩子中进行了研究（1999）鉴定了 ACTA1 基因中的杂合错义突变（N115S; 102610.0002）。

Ilkovski 等人在患有常染色体显性遗传 CMYP2A 的 2 代家族（A 家族）的 3 名受影响成员中（2001）鉴定了 ACTA1 基因（102610.0002）中 N115S 错义突变的杂合性。观察到的家族内变异表明 ACTA1 基因型并不是表型的唯一决定因素，遗传和随机因素都会影响临床表现。

Ilkovski 等人在 2 名具有典型 CMYP2A 的无关患者（P3 和 P4）中（2001）在 ACTA1 基因中发现了 2 个不同的杂合错义突变：P3 携带新的 G286C 突变（102610.0007），而 P4 携带杂合的 I136M 突变（102610.0008），这种突变很可能是新发生的，因为他没有类似疾病的家族史。

Kaindl 等人在 2 个患有 CMYP2A 的无关家庭的受影响成员中（2004）鉴定了 ACTA1 基因中的杂合错义突变（分别为 D1Y；102610.0009 和 E334A；102610.0010）。

Hutchinson 等人在来自 3 代家族的 4 名常染色体显性 CMYP2A 患者中（2006）鉴定出 ACTA1 基因（V163M; 102610.0014）中的杂合突变与该疾病分离。

Gatayama 等人在一名患有 CMYP2A 的日本男孩中，于 9.5 岁时死于心肌病（2013）鉴定了 ACTA1 基因中的杂合错义突变（W358C; 102610.0017）。加塔山等人（2013）指出，ACTA1 突变患者中儿童期发病的扩张型心肌病很少见。

Lake 和 Wilson（1975）、Sewry 等人之前报道过一名 55 岁男性患有 CMYP2A（2015）在 ACTA1 基因（L348Q）中发现了一个可能是从头开始的杂合错义突变。

▼ 发病机制

Price 等人通过对 3 名线状肌病患者的肌肉活检进行病理学研究（1965）确定病理性纤维状物质与构成Z带的物质相似且连续，并提示这是原肌球蛋白B的过度积累（190990）。普莱斯等人（1965）指出，中央核心病（117000）和线状肌病已在同一家族中报道过（Afifi 等人，1965）。

詹内肯斯等人（1983）回顾了线虫体可能源自 Z 盘横向扩张的证据，并发现 α-肌动蛋白（参见例如 ACTN2；102573）是 Z 盘和线虫体的主要蛋白质成分之一身体。 α-辅肌动蛋白的缺陷仅限于骨骼肌细胞；非肌细胞肌动蛋白或α-肌动蛋白未见异常。

沃尔格伦-佩特森等人（1988）对 13 名先天性线状肌病患者进行了为期 5 至 18 年的重复活检研究。他们最重要的结论是这是一种进行性疾病。其中一名患者是先证者的兄弟，在他的第一次活检中没有发现线状体，该活检取自与后来诊断性活检相同的肌肉。 2 型纤维的缺乏被认为是患者无法跑步或无法进行快速粗大运动活动的基础。 Wallgren-Pettersson 等人在 13 名线状肌病患者中的 9 名中进行了研究（1990）发现 α-辅肌动蛋白减少或缺失，这使他们得出结论，这种疾病的异常存在于该分子中。

里法伊等人（1993）比较了 8 名先天性线状肌病患者的肌肉病理学和临床病程。 2 例家族史呈阳性：1 例有 2 名患病姐妹，另一例有 1 名患病姐妹。在 1 名具有阴性家族史且病程快速致命的患者中，他们在肌纤维中发现了大量大型核内杆，而其他 7 名病程良性患者的肌肉中却没有这些。大的核内杆和较小的肌浆杆在超微结构上相似，并且用抗α-肌动蛋白抗体表现出阳性免疫过氧化物酶染色。里法伊等人（1993）提出α-辅肌动蛋白在肌核内的积累可能反映了调节肌原纤维合成的正常细胞内过程的严重紊乱。由于先前报道的 2 名患有核内线虫棒的婴儿也出现了致命的结果，Rifai 等人（1993）提出核内杆状体的存在可能代表严重的先天性线状肌病的标志。

通过免疫印迹分析，Ilkovski 等人（2004）表明，CMYP2A 患者的肌肉中 γ-丝蛋白（FLNC; 102565）、肌节蛋白（TTID; 604103）、结蛋白（DES; 125660）和 α-肌动蛋白（ACTN1; 102575）水平增加，与此一致随着 Z 线衍生的线体的积累。在用 V163L-（102610.0004）、V163M-（102610.0014）和 R183G-null 作用转基因构建体转染成肌细胞时观察到核内聚集体，并且建模显示这些残基与肌动蛋白的核输出信号相邻。转染研究进一步表明，V136L 和 R183G 肌动蛋白突变体聚合并形成不溶性作用丝的能力发生显着改变。体外研究表明，突变肌动蛋白亚型的异常折叠、聚合改变和聚集可能是 ACTA1 突变体的共同特性。这些效应的组合可能导致 NM 的常见病理特征，即核内和细胞质杆形成、细丝积累和肌原纤维解体。