血影蛋白，β，红细胞； SPTB

血影蛋白，β-I

HGNC 批准的基因符号：SPTB

细胞遗传学位置：14q23.3 基因组坐标（GRCh38）：14:64,746,283-64,879,907（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

温克尔曼等人（1988）克隆了SPTB基因；他们估计 mRNA 的大小为 7.5 kb。普查尔等人（1987）表明网织红细胞 β-血影蛋白 mRNA 长 7.8 kb。

温克尔曼等人（1990）对 β-血影蛋白整个编码序列的重叠 cDNA 克隆进行了测序。该序列编码一个 2,137 个氨基酸、246 kD 的蛋白质，由 3 个结构域组成：N 端的结构域 I 是一个 272 个氨基酸的区域，与血影蛋白重复基序缺乏相似性，但在核苷酸和结构域上都显示出惊人的同源性。 N-末端“肌动蛋白结合”的氨基酸水平α-肌动蛋白（102575）和肌营养不良蛋白（300377）的结构域；结构域 II 由 17 个血影蛋白重复组成；结构域 III（C 末端有 52 个氨基酸残基）不粘附血影蛋白重复基序。

▼ 测绘

金伯林等人（1978）发现遗传性球形红细胞增多症与 Gm 型之间的联系（由染色体 14q34 上的 IGHG 基因座确定；参见 147100）。在 15 个家族中，重组率为 22% 时，最大对数值为 3.42。有证据表明一种形式的球形红细胞增多症在 β-血影蛋白中存在缺陷，这种连锁信息可以添加到 β-血影蛋白在 14 号染色体上的位置证据中。 Watkins 等人（1987）通过在体细胞杂交体中使用 cDNA 探针，将 β-血影蛋白基因定位到 14 号染色体。

普查尔等人（1987）报道了人类红细胞特异性 β-血影蛋白 cDNA 克隆的分离和表征，该克隆编码部分 β-9 至 β-12 重复片段。他们使用该 cDNA 作为杂交探针，通过与一组含有来自分选的人类染色体的 DNA 的硝酸纤维素滤膜杂交，将 β-血影蛋白基因分配至 14 号染色体。描述了可用于分析先天性溶血性贫血的紧密相连的 RFLP。

温克尔曼等人（1988）通过与一组经过充分表征的小鼠-人体细胞杂交体的 DNA 杂交，将 SPTB 基因分配到 14 号染色体上（Winkelmann 等人，1987）。

Forget 等人通过与红系 β-血影蛋白 cDNA 进行原位杂交（1988）得出结论，β-血影蛋白基因位于非常接近 IGH 基因座（147100）的 14q22-q23.2。

忘记等人（1988）观察到一个亲属中至少有 3 名成员表现出遗传性球形红细胞增多症和由 β-血影蛋白克隆定义的 RFLP 之间的重组。在同一家族中，α-血影蛋白和蛋白质4.1也被排除为突变位点。

通过原位杂交，福岛等人（1990）得出结论，SPTB 基因位于 14q23-q24.2。

劳里拉等人。 Birkenmeier 等（1987）将 β-血影蛋白基因定位到小鼠 12 号染色体（1988）表明红细胞β-血影蛋白基因与“黄疸”基因紧密相连（ja）小鼠 12 号染色体上的基因座。这种分配被认为与该疾病的缺陷是 β-血影蛋白基因突变的结果一致。

▼ 分子遗传学

2 型球形红细胞增多症

在沃尔夫等人报道的一个家庭中（1982）患有 2 型球形红细胞增多症（SPH2; 616649），Becker 等人（1993）发现了 SPTB 基因的突变（182870.0007）。

Gallagher 和 Forget（1998）列出了导致遗传性球形红细胞增多症的 SPTB 基因的 19 种突变。

马西亚格等人（2009）发现，与对照组相比，患有遗传性球形红细胞增多症的无关患者的 SPTB mRNA 水平降低 20% 至 80%。直接测序鉴定出 SPTB 基因中 5 种不同的致病性突变（参见，例如 182870.0015）。 1 个家族的受影响成员显示出 2 个突变，与 SPTB mRNA 的最大下降（80%）一致。马西亚格等人（2009）指出，SPTB 突变对于所研究的每个家族来说往往是独特的。

椭圆形红细胞增多症3

埃伯等人（1988）在一个德国大家庭的受影响成员中发现了截短的 β 链，该家庭的几名成员不同程度地患有小细胞溶血性贫血。红细胞形态从光滑椭圆红细胞到主要为异形红细胞。异常血影蛋白约占总数的 30%，几乎全部以二聚体形式存在。

奥哈尼安等人（1985）描述了一例伴有椭圆形红细胞增多症的溶血性贫血病例，其中血影蛋白的大部分β亚基被截短。 Coetzer 和 Zail（1981）以及 Dhermy 等人（1982）在遗传性椭圆形红细胞增多症患者中发现了 β 亚基的变异。

Gallagher 和 Forget（1996）对 15 种在遗传性椭圆红细胞增多症和遗传性焦细胞增多症病例中发现的 β-血影蛋白突变进行了分类。 3 个为剪接突变，3 个为缺失，1 个为插入，其余为错义突变。

▼ 等位基因变异体（15 个选定示例）：

.0001 SPECTRIN SAINT CHAMOND
SPTB、β-IV 结构域

波蒂尔等人（1989）在一个法国家庭中发现了这种变异。杂合子临床正常，没有显示红细胞形态异常。异常存在于 β-IV 结构域。

.0002 SPECTRIN TLEMCEN
SPTB、β-IV 结构域

波蒂尔等人（1989）在一名阿尔及利亚个体中描述了这种变异，该个体是该变异的杂合子，并且临床上无症状，红细胞形态正常。该突变位于β-IV结构域。该 41 kD 片段位于 β-血影蛋白链的 N 末端附近。先证者也是α突变体血影蛋白奥兰的杂合子。

.0003 椭圆细胞增多症 3
SPTB、ALA2053PRO

谢等人（1989）研究了一个患有严重新生儿溶血性贫血伴异形红细胞增多症的婴儿的家庭（EL3; 617948）。生化研究结果表明，父母为 α-I/74 遗传性椭圆形红细胞增多症杂合子，而先证者为纯合子。然而，血影蛋白链重建和 RFLP 连接研究表明，主要缺陷在于 β-血影蛋白。核苷酸测序显示，丙氨酸残基 2053 发生取代，变成脯氨酸（A2053P）。谢等人（1989）提出了α-和β-血影蛋白链相互作用的模型，其中脯氨酸残基会破坏复合物的正常螺旋结构，从而损害血影蛋白二聚体自缔合并使α链暴露于增强的蛋白水解作用。因此，这是一种多肽明显异常的例子，其原因是另一种多肽的主要缺陷。

.0004 椭圆细胞增多症 3
SPTB、EXON Y DEL

Gallagher 等人在一个患有慢性溶血性遗传性椭圆形红细胞增多症（EL3; 617948）的家族中，通过生化分析发现，β-血影蛋白链被截短，C 末端附近的肽片段被删除（1990）表明β-血影蛋白的倒数第二个外显子（外显子Y）不存在。核苷酸测序显示 1 个等位基因中 Y 外显子之后的内含子 5 引物供体共有剪接位点发生突变，从 TGG/GTGAGT 变为 TGG/GTTAGT。截断的供体血影蛋白链被认为是由于突变导致外显子 Y 剪接，导致外显子跳跃。该变体被命名为血影鲁昂。加巴兹等人（1991）指出，据他们所知，这是第一个有记录的外显子跳跃作为遗传性椭圆形红细胞增多症病例中 β-血影蛋白链缩短的原因的例子。外显子跳跃导致 17 个氨基酸丢失，并在 β-血影蛋白链正常羧基末端上游 14 个残基过早链终止之前合成 33 个新氨基酸，产生移码，产生突变型 β-血影蛋白链比正常链短31个氨基酸。

.0005 椭圆细胞增多症 3
SPTB、2-BP INS、6231GA

波蒂尔等人（1987）描述了血影蛋白 β 链中的一种新缺陷，称为血影蛋白 Nice，导致椭圆形红细胞增多症并伴有溶血性贫血（EL3; 617948）。 β 链被截断，导致在血影蛋白 β 链和锚蛋白之间迁移一条额外的带。它占总β链的30%。波蒂尔等人（1987）认为这是一个新的突变。通过核苷酸测序，Tse 等人（1991）显示了从位置 6153 到位置 6231 的正常 β-血影蛋白 cDNA 序列，此时测序模式变成了 2 个不同测序梯的叠加，大概对应于原虫的 2 个 β-血影蛋白等位基因。在外显子 X 的核苷酸 6232 和 6233 处插入了 2 个额外碱基 GA。这 2 个额外碱基插入到密码子 2046 的第一个碱基之后。该插入在 β-血影蛋白的 C 末端区域产生了移码链。在新阅读框下游 31 个残基处创建了一个新的终止密码子。异常链的氨基酸序列显示出 61 个残基的净丢失，这对应于与正常链大约 6 kD 的大小差异。

.0006 椭圆细胞增多症 3
SPTB、1-BP DEL、FS2075TER

Kanzaki 等人在一名患有椭圆形红细胞增多症（EL3; 617948）和中度无代偿性溶血的日本患者中（1992）证明了 SPTB 基因外显子 X 密码子 2059 中的 1-bp 缺失。代码从 GCCAGC 到 GCAGCT 的更改将 ala-ser 更改为 ala-ala。错义序列向下延伸至新密码子 2075。潜在磷酸化位点丝氨酸 2060 被丙氨酸取代。缩短的β链在体外未能发生磷酸化。该突变被命名为血影蛋白东京，与血影蛋白 Nice（182870.0005）共享相同的 TGA 终止密码子，与正常密码子 2076 和 2077（CTGAAA）重叠，后者是由密码子 2046 中插入 2 bp 引起的，包含 2,076 个氨基酸。

.0007 球细胞增多症，2 型，常染色体显性
SPTB、TRP202ARG

在患有常染色体显性遗传性球形红细胞增多症（SPH2；616649）的家庭受影响成员中，Becker 等人（1993）在 SPTB 基因的密码子 202 处发现了 TGG（trp）到 CGG（arg）的变化。 Wolfe 等人之前曾报道过该家族（1982），他证明大约 40% 的血影蛋白无法结合蛋白 4.1（EPB41；130500）。这种突变发生在先证者身上，并遗传给了她 4 个孩子中的 2 个。在其他 20 个品种中没有发现这种突变。该突变位于血影蛋白样蛋白的保守序列内，可能定义了对蛋白 4.1 结合至关重要的氨基酸。该变体被命名为血影蛋白基西米。

.0008 遗传性焦细胞生成
椭圆细胞增多症 3，包括
SPTB、ALA2018GLY

萨赫尔等人（1993）定义了这种分子缺陷，称为血影蛋白卡利亚里（Spectrin Cagliari），它是撒丁岛卡利亚里 2 个不相关家族的临床无症状遗传性椭圆红细胞增多症（EL3; 617948）和遗传性焦磷酸细胞增多症（266140）的原因。 Coetzer 等人早些时候报道了一个家庭（1990），通过 2 个患有严重溶血性贫血的女儿和血涂片结果与焦细胞增多症的诊断一致进行了确定。父母双方有亲属关系，临床上无症状，但表现出轻度溶血，并且与另一位女儿一样，有大约 20% 的椭圆红细胞。在第二个家庭中，父母也是近亲结婚，但临床表现正常。一名儿子出现严重的新生儿溶血并出现焦细胞增多症。所有 3 名 HPP 患者的贫血均依赖于输血； 1. 脾切除术缓解了输血依赖性。在与 β-血影蛋白突变最为一致的连锁研究之后，在 SPTB 基因的密码子 2018 中发现了核苷酸变化，导致第一个螺旋结构域中的丙氨酸被甘氨酸取代。 β-血影蛋白重复序列 17。由于甘氨酸是一种强螺旋破坏剂，因此预计这种变化会破坏该螺旋结构域的构象，而这必然在 α-β 中间二聚体相互作用中发挥直接作用。这 3 名 HPP 患者是该缺陷的纯合子。

.0009 贫血，围产期溶血，致命
SPTB、SER2019PRO

加拉格尔等人（1995）研究了一个老挝亲属，其中发生 4 例妊娠晚期胎儿流产，与严重的库姆斯阴性溶血性贫血和广泛的髓外红细胞生成有关（617948）。 2 名婴儿的尸检显示明显胎儿水肿。对父母的红细胞和红细胞膜的研究揭示了膜机械稳定性异常以及血影蛋白的结构和功能异常。遗传学研究发现了 SPTB 基因的点突变，导致红细胞 β 血影蛋白 C 末端区域出现氨基酸替换 S2019P，这对正常血影蛋白自关联至关重要。父母和两个活着的孩子都是这种突变的杂合子。通过对尸检材料中获得的 DNA 进行分析，确定 3 名死者的突变是纯合的。该变体被命名为血影蛋白普罗维登斯。

.0010 球细胞增多症，2 型，常染色体显性
SPTB、EX22-23DEL

在一例明显的遗传性球形红细胞增多症（SPH2; 616649）病例中，Hassoun 等人（1995）证明了 SPTB 基因外显子 22 和 23 缺失的杂合性。该变体被命名为血影蛋白达勒姆。尽管突变基因有效转录且其mRNA在网织红细胞中丰富，但突变蛋白在红系祖细胞中正常合成，并且突变蛋白在成红细胞细胞质中的稳定性与正常β-血影蛋白相似，但异常蛋白是在红系祖细胞中正常合成的。不能有效地融入成红细胞膜中。哈松等人（1995）提出的证据表明，β-血影蛋白亚基的构象变化影响了异常异二聚体与锚蛋白的结合，导致错误掺入细胞膜。 α-血影蛋白的合成速率是 β-血影蛋白的 3 倍，因此 β-血影蛋白的可用性决定了膜上血影蛋白异二聚体的组装速率（Hanspal 和 Palek，1987；Hanspal 等人，1992））。尚无α-血影蛋白突变导致遗传性球形红细胞增多症的报道。带 3（109270）中的突变，特别是锚蛋白（612641）中的突变先前已在显性遗传性球形红细胞增多症中被描述。之前已经描述了杂合 β-血影蛋白突变的一个例子，即血影蛋白 Kissimmee（182870.0007）。

.0011 贫血、围产期溶血、致命或近乎致命
SPTB、LEU2025ARG

加拉格尔等人（1997）在出生时患有严重非免疫性溶血性贫血和胎儿水肿的婴儿中发现 SPTB 基因突变的纯合性（617948）。他的新生儿病程以持续溶血为标志，需要反复输注红细胞。两年多以来，他一直依赖输血。先前的一名同胞出生时患有溶血性贫血和胎儿水肿，在出生第二天就死亡了。父母双方的外周血涂片均显示罕见的椭圆形红细胞。对患者红细胞膜的检查显示机械稳定性异常，以及血影蛋白的结构和功能异常。先证者和他已故的妹妹被发现血影蛋白区域的 L2025R 突变是纯合的，该区域对正常功能至关重要。亮氨酸在所提出的血影蛋白重复三螺旋模型的这个位置上的重要性通过其在从果蝇到人类的所有β-血影蛋白中的进化保守性而得到强调。分子模型证明，对血影蛋白功能至关重要的三螺旋内部疏水相互作用的破坏是由亲水性、带正电的精氨酸取代疏水性、不带电荷的亮氨酸造成的。加拉格尔等人（1997）指出，这种突变也一定在肌肉中发现的 β-血影蛋白中表达，但对已故同胞的骨骼肌进行病理学和免疫组织化学检查并没有发现异常。父母都是老挝人，显然不是近亲结婚。这种突变被称为水牛血影蛋白。

.0012 椭圆细胞增多症 3
SPTB、ARG2064PRO

在意大利南部的一个卡拉布里亚家庭中，Qualtieri 等人（1997）发现杂合状态下的遗传性椭圆形红细胞增多症（EL3; 617948）是无症状的，与血影蛋白二聚体自缔合缺陷以及部分胰蛋白酶消化后 α 链中 α（I/74） kD 片段的增加有关血影蛋白。通过 SSCP 和 DNA 测序，他们在 SPTB 基因的 6284 位发现了 C 到 G 的取代。蛋白质水平上的相应取代（称为血影蛋白 Cosenza）是 arg2064 替换为 β-血影蛋白链的 pro。

.0013 球细胞增多症，2 型，常染色体显性
SPTB、MET1VAL

巴塞雷斯等人（1998）描述了 SPTB 基因中的第一个起始突变的例子。巴西的一个家族有遗传性球形红细胞增多症，2代中有8人携带该突变。产妇是一名 28 岁黑人男性，患有代偿性溶血病，伴有脾肿大、高胆红素血症、渗透脆性增加，血涂片中球形红细胞和棘红细胞数量正常。受影响的家族成员是 A 至 G 取代的杂合子，将起始密码子从 ATG 转换为 GTG。预计该突变会将起始甲硫氨酸转化为缬氨酸。受影响的成员只有 1 个功能等位基因，并且由于 β-血影蛋白的数量可能限制膜组装，这可以解释球形红细胞增多症的情况。这种突变被称为β-血影蛋白Promissao。

.0014 球细胞增多症，2 型，常染色体显性
SPTB、1-BP DEL

巴塞雷斯等人（2001）在一名 25 岁意大利裔女性身上发现了 β-血影蛋白 S-ta Barbara，该女性患有溶血性贫血，伴有脾肿大、高胆红素血症、红细胞渗透脆性增加，血涂片中有许多球形红细胞和棘红细胞（ SPH2；616649）。该突变是外显子 14 密码子 638 处 1 个胞嘧啶的缺失，导致移码和额外 31 个氨基酸后的提前终止。在红细胞膜或其他细胞区室中未检测到突变蛋白，但在患者体内发现了可检测水平的突变 mRNA。该突变不存在于患者的父母中，但存在于她受影响的兄弟中，表明嵌合体。对父母不同组织的 DNA 分析未能揭示这种突变。使用高度多态性标记的指纹测试未能排除与患者及其受影响兄弟相关的高置信度指数的亲子关系。

.0015 球细胞增多症，2 型，常染色体显性
SPTB、ARG1756TER

在患有遗传性球形红细胞增多症（SPH2; 616649）的同胞中，Maciag 等人（2009）发现与对照相比，SPTB mRNA 减少了约 25%。 SPTB 基因的直接测序鉴定出外显子 26 中的杂合 5268C-T 转变，导致 arg1756 到 ter（R1756X）的取代。研究结果表明，该突变并没有导致完全无义介导的 mRNA 衰减，可能是因为它的位置。马西亚格等人（2009）假设缩短的蛋白质被整合到红细胞膜中，导致机械不稳定。