致命的家族性失眠症; FFI
失眠，致命的，家庭性
致命的家族性失眠（FFI） 与朊病毒蛋白基因（PRNP; 176640） 的突变有关。
▼ 说明
致命性家族性失眠症是一种呈常染色体显性遗传的朊病毒病。其临床特征为失眠，伴有或不伴有昼间做梦状态、幻觉、谵妄以及自主神经功能障碍，随后出现运动和认知功能恶化。当第 129 位氨基酸为甲硫氨酸（M129V；176640.0005）时，FFI 与 PRNP 基因（D178N；176640.0010）的 asp178 到 asn 突变特异性相关。 D178N 突变和 val129 等位基因导致克雅氏病（CJD；123400）（参见 176640.0007）（Goldfarb 等人，1992）。克雅氏病通常表现为痴呆、共济失调、肌阵挛和其他异常运动；然而，FFI 和克雅氏病之间存在相当大的临床和病理重叠，一些携带 D178N 和 met129 的个体可能会出现提示克雅氏病的表型。因此，FFI 和 CJD 可以被视为表型谱的极端（Zarranz 等人的总结，2005）。
▼ 临床特征
卢加雷西等人（1986） 报道了一名 53 岁男性，他出现进行性失眠和自主神经功能障碍的症状，包括发热、出汗、肌病和括约肌紊乱。随后出现如梦似幻的状态、构音障碍、震颤和肌阵挛，并在 9 个月后导致昏迷和死亡。患者的两个姐妹以及3代以上的多名亲属均死于类似疾病。对患者和他的一位姐妹的大脑进行的病理研究显示，神经元严重变性，反应性星形细胞增多仅限于丘脑前核和背内侧核，没有海绵组织增生或血管或炎症变化。尽管神经系统的弥漫性退行性过程经常影响丘脑，但这种疾病似乎是一种遗传决定的退行性疾病，仅限于选定的丘脑核。
帕奇等人（1995） 在 9 名患有致命性家族性失眠症的尸体解剖受试者的外周器官的灰质中发现了耐蛋白酶的朊病毒蛋白，但在白质中没有发现。一般来说，组织病理学变化的程度与异常蛋白的量相关。然而，丘脑内侧核表现出严重的神经元丢失和星形胶质细胞增生，与相对少量的异常朊病毒蛋白相关，这表明该区域的脆弱性更高。
Medori（1990）报告说，尽管通过神经学家和神经病理学家在文献中彻底搜索了类似病例，但他们发现的唯一额外病例是同一家族的成员：4个来自从意大利移民到比利时和法国的家庭分支和 1 个来自该家族的意大利分支。
哈德等人（1999）介绍了一个患有致命家族失眠症的德国大家族。 PRNP 基因的分子遗传学分析证实，在所有 7 名受检查的受影响患者中，D178N 突变在多态性密码子 129 处与蛋氨酸分离。作者指出了广泛的临床表现，并强调仅根据临床和病理学理由来确定致命性家族性失眠的诊断是困难的。他们无法证实之前报道的密码子 129 处的 M/V 多态性状态与该疾病发病年龄之间的关系。
史派西等人（2004） 描述了一个华裔家庭，其中至少 6 名成员（跨越 4 代）患有常染色体显性致命性家族性失眠症。 36岁时，先证者出现肌阵挛和难治性失眠，伴有梦语和梦境。随后出现间歇性复视、吞咽困难、构音障碍、共济失调、痴呆和自主神经功能障碍，并于发病后 12 个月死亡。神经病理学检查显示丘脑有严重的神经元丢失和神经胶质增生，主要是在腹前核、背内侧核、背外侧核和枕丘核中。 PrP（Sc）广泛分布于整个大脑。 PRNP 基因的分子分析鉴定出 D178N 突变和 met129 的纯合性。
多维利耶等人（2004） 报道了一名法国男子，其基因证实具有 FFI 和 met/val129 多态性杂合性（176640.0005），他报告了假性睡眠过多行为而不是失眠。 41 岁时，他出现进行性疲劳、严重抑郁和阵发性垂直复视。 18个月后，他出现严重的步态共济失调和自主神经功能障碍，包括体温过高、多汗、排尿困难和阳痿，但血压没有变化。他报告睡眠过度，经常出现夜间幻觉和烦躁。疾病发作 2.5 年后进行的睡眠和体动记录研究显示，生理睡眠结构完全破坏，总睡眠、NREM 睡眠和 REM 睡眠以及正常休息活动急剧减少。神经内分泌研究表明血浆褪黑激素、生长激素和皮质醇的昼夜节律被破坏。脑脊液下丘脑分泌素-1（HCRT; 602358） 水平正常。然而，患者的 24 小时体温波动、睡眠-觉醒周期和休息活动保持昼夜节律分布，表明生物钟（视交叉上核）功能正常。多维利耶等人（2004）提出了一个中央病变，它在功能上扰乱了视交叉上核的神经内分泌节律。
迪米特里等人（2006） 报道了一名患有 FFI 的 18 岁男性，他出现了伴有紧张性精神障碍的精神病性情绪障碍。他出现了完全失眠，并表现出快速进行性神经功能恶化，并在失眠发作 7 个月后死亡。作者强调了这种不寻常的早期表现，并指出包括药物和电休克治疗（ECT） 在内的精神治疗使该患者的病程恶化。
伊里亚特等人（2007） 报道了一名患有 FFI 的 49 岁男性的多导睡眠图检查结果。他的睡眠结构发生了严重改变，出现纺锤体丧失和快速眼动睡眠，但没有乏力。睡眠期间，患者会移动、说话、周期性肢体运动，并发出喘鸣、夜间呻吟和打鼾等噪音。结果与术语“agrypnia excitata”一致。意味着一种与全身过度活动和交感神经激活相关的特殊类型的睡眠不足。
克拉斯尼安斯基等人（2008） 对 41 名德国 FFI 患者进行了评估。中位发病年龄为 56 ，中位病程为 11 个月。 M129V 基因型确定存在一些表型差异。幻觉和肌阵挛在 MM 基因型患者中更常见，而植物神经紊乱、延髓体征、眼球震颤和共济失调在 MV 基因型患者中更常见。具有纯合 MM 基因型的人的病程明显较短。对 5 名患者进行的多导睡眠图研究显示，快速眼球运动减少、深度睡眠和效率降低、周期性肢体运动和中枢性呼吸暂停。
临床变异性
扎兰兹等人（2005） 报告了 13 个西班牙家庭患有朊病毒病。 9 个家族起源于巴斯克，通过单倍型分析发现其中 6 个家族具有遗传相关性。共有23人受影响。最大的家庭有 5 人受影响。基因型全部为D178N和met129纯合子，但只有2个呈现FFI。其他 3 名家庭成员患有克雅氏病，其中 2 名患有共济失调，1 名患有失算症、失语症和痴呆。在另一个 D178N 和 met129 纯合子家族中，1 名患者患有典型的 FFI，表现为失眠，1 名患者的 FFI 表现为抑郁、冷漠和自主神经功能障碍，另外 2 名家庭成员表现为克雅氏病。总体而言，7 名 D178N 和纯合性 met129 患者的临床和神经病理学特征与克雅氏病相符。此外，2 名 D178N 和 val/met129 杂合子患者患有 FFI。 PrPSc 同种型分析没有提供任何信息。扎兰兹等人（2005） 得出的结论是，一定存在其他环境或遗传因素影响 D178N 突变的表型表达，并且由该基因型引起的 FFI 和 CJD 是表型谱的极端，而不是两个离散的实体。
齐藤等人（2010）报道了一对日本母子，他们是D178N和met129纯合子。他在 54 岁时出现睡眠障碍，与 FFI 一致，但她的表型与克雅氏病更一致。两名患者均患有 2 型 PrPSc。作者指出，这与 Zarranz 等人的报告有相似之处（2005）。
▼ 遗传
马内托等人（1992） 介绍了 5 个新病例的家系以及临床和神经病理学发现。男性和女性受到的影响与常染色体显性遗传一致。发病年龄在37岁至61岁之间；课程平均13个月，从7个月到25个月不等。
卡佩拉里等人（2008）报道了一个家庭，其中几名成员死于与 PRNP D178N 突变相关的 FFI，但患有该疾病的女性家庭成员不携带 D178N 突变，并且似乎患有该疾病的散发性发作。对散发性疾病患者的神经病理学检查证实了诊断，发现她的 met129 等位基因是纯合的。卡佩拉里等人（2008）评论了朊病毒疾病病因学中仍然存在的不确定性。
▼ 发病机制
Lugaresi 等人对致命性家族性失眠症的研究（1986），病理变化与克雅氏病丘脑形式的病理变化不同，克雅氏病总是存在皮质海绵状增生，并且神经胶质增生不限于丘脑。 FFI 中病理变化的明确位置允许比肿瘤和血管病变病例中更精确的临床病理学相关性。这些相关性表明丘脑前部和背内侧在整合和表达睡眠、自主功能和神经内分泌昼夜节律方面发挥着作用。作者得出的结论是，Little 等人报告的亲属（1986）由于遗传模式、病理变化以及体征和症状相同，可能患有相同的疾病。
立石等人（1995） 成功地将致命的家族性失眠传染给小鼠，从而将 FFI 归入传染性脑淀粉样变性组中。
Mastrianni 等人对散发性致命性失眠的描述提供了关于致命性家族性失眠发病机制的有用信息（1999） 和帕奇等人（1999），由 Gambetti 和 Parchi（1999） 审查。马斯特里亚尼等人（1999） 描述了一名 44 岁男性，患有失眠、自主神经功能障碍和共济失调，在 16 个月的致命病程结束时出现幻觉和肌阵挛。组织病理学检查显示病变在类型和区域分布上与致命性家族性失眠症的病变没有区别；大脑中朊病毒蛋白（PrP（Sc））病理亚型的数量、分布和分子质量与致命性家族性失眠症相似。然而，对 PRNP 基因的严格分析未能识别与 FFI 相关的密码子 178（D178N） 的突变。马斯特里亚尼等人（1999） 认为他们的病人有一种散发性的致命性失眠症。 Parchi 等人对 5 名此类患者的描述支持了这一结论（1999）。马斯特里亚尼等人（1999） 还证明了散发性致命失眠症向小鼠的实验遗传。接种来自致命性家族性失眠症或散发性致命性失眠症受试者的脑匀浆的小鼠，其大脑中具有相似类型和分布的病变。在家族性和散发性致命性失眠症小鼠中，Prp（Sc） 片段的分子质量均为 19 kD（PrpSc 2 型）。相比之下，接种典型散发性或家族性克雅氏病患者匀浆的小鼠这些特征有所不同，其PrP（Sc）的分子质量为21 kD（PrpSc 1型）。这些发现表明，在没有 D178N 突变的情况下，可能会产生致命的家族性失眠。 Gambetti 和 Parchi（1999） 认为 PrP（Sc） 的构象变化可能相对有限，这一因素可能有助于发现治疗方法。
斯卡拉维利等人（2000）报道了另一例散发性致命失眠症，经多导睡眠图和神经病理学检查结果证实，其中朊病毒基因未检测到突变。该患者的蛋氨酸密码子 129 为纯合子。
▼ 分子遗传学
戈德法布等人（1992） 证明 PRNP 基因中的 asp178 到 asn（D178N） 替换与同一等位基因（176640.0010） 上的 met129 多态性结合是 FFI 的原因。克雅氏病与 6 个亲属的所有 15 名受影响成员中的 val129 相关（参见 176640.0007），而 met129 与 5 个亲属的所有 15 名受影响成员中的 FFI 相关。
梅多里等人（1992） 在所有 4 名受影响者和来自 FFI 亲属的 29 名未受影响者中的 11 名中发现了 D178N 突变。
▼ 基因型/表型相关性
Montagna 等人对来自 5 个无关家庭的 14 名 FFI 患者进行了分析（1998）发现met129多态性纯合的患者在发病时有更明显的梦魇发作、失眠和自主神经功能障碍，而met/val129杂合的患者在发病时表现出共济失调和构音障碍、早期括约肌丧失和癫痫发作。
多维利耶等人（2004）指出，具有met129纯合性的FFI患者往往临床病程不到1年、严重失眠、反复梦魇发作、持续运动过度活动和严重自主神经功能障碍。相比之下，met/val129杂合性的FFI患者临床病程往往超过2年，失眠或假性睡眠过多，发病时有严重的共济失调和构音障碍，休息活动正常，轻度自主神经功能障碍。
▼ 动物模型
托布勒等人（1996） 报道了 PrP 无效小鼠的昼夜节律和睡眠的变化。他们强调，这些小鼠的变化与 FFI 的睡眠变化显示出有趣的相似之处。
杰克逊等人（2009） 发现表达突变鼠 D177N Prnp 蛋白（相当于人类 FFI 相关 D178N 突变）的小鼠出现了与人类 FFI 相似但不同于其他动物朊病毒的生化、生理、行为和神经病理学异常。疾病。纯合子小鼠的大脑病理变化包括神经核萎缩、脑室扩大、小脑深部白质空泡化和反应性神经胶质增生，以及丘脑神经元缺失和神经胶质增生。正如在人类 FFI 中所见，蛋白酶 K 抗性 PrP 的含量非常低。突变小鼠表现出与年龄相关的行为变化，反映了睡眠中断。将突变动物的大脑匀浆注射到野生型动物中，在连续接受者中产生了类似的病理学，表明该疾病是可传染的，并且 Prnp 中的单个氨基酸变化足以自发产生朊病毒感染性。注射 Prnp 缺失的小鼠保持正常，表明生理量的 Prnp 蛋白是疾病遗传所必需的。 D177N 突变蛋白诱发的疾病与痒病不同，表明 FFI 相关突变体代表了一种独特的朊病毒感染菌株。
