GASDERMIN A; GSDMA

GASDERMIN 1； GSDM1
GSDM

HGNC 批准的基因符号：GSDMA

细胞遗传学位置：17q21.1 基因组坐标（GRCh38）：17:39,963,004-39,977,768（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

佐伯等人（2000）从新生小鼠皮肤中克隆了 Gsdma，他们将其称为 Gsdm1。推导的 446 个氨基酸蛋白质包含亮氨酸拉链基序。 Northern 印迹分析检测到 Gsdm1 在小鼠胃、皮肤和食道中表达，但在其他检查组织中未检测到。人体组织的 Northern 印迹分析仅检测到胃中 GSDM1 的表达。

通过数据库和序列分析，Tamura 等人（2007）确定了 Gasdermin 家族的几个成员，包括 GSDMA、GSDMB（611221）和 GSDMC（608384）。

通过人胃 RNA 的 RT-PCR，Saeki 等人（2007）克隆了GSDM1。在胃、食道、乳腺和皮肤上皮中检测到 GSDM1 mRNA。 GSDM1 mRNA 和蛋白均优先在分化的胃凹细胞中表达，而不是在增殖细胞中表达。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Saeki 等人（2000）将 GSDMA 基因对应到染色体 17q12。他们将小鼠基因定位到 11 号染色体的一个区域，该区域显示出与人类染色体 17q12 的同线性。

通过基因组序列分析，Tamura 等人（2007）将 GSDMA 基因定位到染色体 17q21。在小鼠 11 号染色体上，他们鉴定了 3 个 GSDMA 直向同源物，分别称为 Gsdma1、Gsdma2 和 Gsdma3。

▼ 生化特征

冷冻电子显微镜

阮等人（2018）展示了小鼠 Gsdma3 N 端片段（Gsdma3-NT）在 3.8 和 4.2 埃分辨率下形成的 27 倍和 28 倍单环孔的冷冻电子显微镜结构，以及双孔的冷冻电子显微镜结构。分辨率为 4.6 埃的环形孔。在 27 倍孔中，每个亚基的 2 个 β-发夹形成一个 108 链反平行 β-桶，并由球状结构域覆盖。阮等人（2018）发现了一个带正电荷的螺旋，它与酸性脂质心磷脂相互作用。 Gsdma3-NT 在插入膜后经历根本构象变化，形成长的跨膜 β 链。阮等人（2018）还观察到Gsdma3-NT亚基有一个意想不到的额外对称环，它没有插入双环孔的膜中，这可能代表Gsdma3-NT的前孔状态。

▼ 基因功能

Saeki 等人使用 Northern blot 分析（2000）发现几种人胃癌细胞系中 GSDM1 的表达降低。

佐伯等人（2007）发现 GSDM 基因在原发性胃癌和胃癌细胞系中经常被沉默。 GSDM 在人胃癌细胞系中表达后显示出细胞凋亡活性。 LMO1（186921）、RUNX3（600210）和 TGF-β 受体 II（TGFBR2; 190182）在凹坑细胞中与 GSDM 共表达，并且 LMO1 和 RUNX3 在体外均与 GSDM 启动子结合。 TGF-β（TGFB1; 190180）上调 LMO1 和 GSDM 表达并诱导细胞凋亡，并且通过抑制 LMO1、RUNX3 和 GSDM 表达来抑制细胞凋亡的诱导。佐伯等人（2007）得出结论，GSDM 是诱导胃凹细胞凋亡的 TGF-β 信号传导的一个组成部分。

Shi 等人使用转染的 HEK293 细胞（2015）发现人 GSDMA N 端结构域的表达通过自噬诱导细胞死亡，并且这种活性可以通过 GSDMA C 端结构域的共表达来抑制。 N 端和 C 端结构域的这些功能在其他小鼠和人类 GSDM 家族成员中是保守的。施等人（2015）得出结论，GSMDA N 端结构域的促自噬活性通过 C 端结构域介导的分子内抑制而受到抑制。

▼ 动物模型

施等人（2015）此前发现 Gsdma3 C 端结构域中的 tyr344 替换为 hiss（Y344H）会导致小鼠炎症依赖性脱发和脱毛。相比之下，石等人（2015）表明Gsdma3 -/- 小鼠没有发育性皮肤异常，表明Y344H是一种功能获得性突变。与对照相比，Y344H 突变体在人类细胞中的表达导致细胞生长和形态异常，并增加细胞死亡。 Y344H突变体诱导的细胞死亡主要是通过自噬而不是凋亡，并且不是由于蛋白质变性或错误定位。免疫共沉淀分析表明，突变型Gsdma3的C端结构域不能结合Gsdma3的N端结构域，而野生型C端结构域可以。 Gsdma3 N 末端结构域的表达降低了细胞活力，与突变型 Gsdma3 的表达类似。突变体 Gsdma3 的表达降低了线粒体活性并增加了活性氧水平，从而促进自噬。施等人（2015）得出结论，Y344H 突变小鼠的皮肤表型是由于 Gsdma3 自我调节丧失所致。他们提出 Gsdma3 作为一种与压力相关的激活剂发挥作用，以维持正常的皮肤结构以应对环境。