烟酰胺N-甲基转移酶; NNMT
HGNC 批准的基因符号：NNMT
细胞遗传学位置：11q23.2 基因组坐标（GRCh38）：11:114,257,806-114,313,536（来自 NCBI）
▼ 说明
烟酰胺 N-甲基转移酶（EC 2.1.1.1） 催化烟酰胺和其他吡啶的 N-甲基化（Aksoy 等人总结，1994）。
▼ 克隆与表达
人类肝脏 NNMT 活性具有双峰频率分布，这一观察结果提出了这种酶活性可能受到遗传多态性调节的可能性。这种多态性可能对药物和外源毒性的个体差异产生功能影响。作为检验该假设的第一步，Aksoy 等人（1994） 分离出人类肝脏 NNMT 的 cDNA，长度为 969 bp，开放解读码组长 792 bp，编码 264 个氨基酸的蛋白质，计算分子量为 29,600 Da。阿克索伊等人（1994） 提出 cDNA 可用于研究人类酶活性个体差异的分子基础。
▼ 基因结构
Aksoy 等人使用来自人类 11 号染色体特异性基因组文库的粘粒克隆（1995） 确定人类 NNMT 基因长度约为 16.5 kb，由 3 个外显子和 2 个内含子组成。 NNMT 基因的转录起始发生在 cDNA 起始密码子上游 105 至 109 bp 5 引物处，由引物延伸和 cDNA 末端 5 引物快速扩增确定。
▼ 基因功能
克劳斯等人（2014） 使用 DNA 阵列分析证明，在将脂肪特异性 Glut4（138190） 敲除小鼠或脂肪特异性 Glut4 过表达小鼠与各自对照小鼠的白色脂肪组织中的基因表达进行比较时，NNMT 是最强的相互调节基因。 NNMT 使用 S-腺苷甲硫氨酸（SAM） 作为甲基供体对烟酰胺进行甲基化。烟酰胺是 NAD+ 的前体，NAD+ 是连接细胞氧化还原状态与能量代谢的重要辅助因子。 SAM 为多胺生物合成提供丙胺，并为组蛋白甲基化提供甲基。多胺通量，包括合成、分解代谢和排泄，由限速酶鸟氨酸脱羧酶（ODC; 165640） 和亚精胺-精胺 N（1）-乙酰转移酶（SSAT1; 313020） 以及多胺氧化酶（PAOX; 615853） 控制并在能量代谢中起重要作用。克劳斯等人（2014） 报道称，肥胖和糖尿病小鼠的白色脂肪组织和肝脏中 Nnmt 表达增加。白色脂肪组织和肝脏中的 Nnmt 敲低可通过增加细胞能量消耗来防止饮食引起的肥胖。由于 NNMT 对脂肪组织中组蛋白 H3 赖氨酸 4 甲基化的影响，NNMT 抑制会增加脂肪 SAM 和 NAD+ 水平，并上调 ODC 和 SSAT1 活性及表达。 NNMT 抑制导致多胺通量增加的直接证据包括二乙酰精胺（多胺代谢的产物）的尿液排泄和脂肪细胞分泌增加。脂肪细胞中的 NNMT 抑制以 ODC、SSAT1 和 PAOX 依赖性方式增加耗氧量。因此，克劳斯等人（2014） 得出的结论是，NNMT 是组蛋白甲基化、多胺通量和 NAD+ 依赖性 SIRT1（604479） 信号传导的新型调节剂，并且是治疗肥胖和 2 型糖尿病的独特且有吸引力的靶标。
埃克特等人（2019） 开发了一种无标记蛋白质组工作流程，用于分析从卵巢癌的肿瘤和基质室中显微解剖的少至 5,000 个福尔马林固定、石蜡包埋的细胞（参见 167000）。肿瘤蛋白质组在从原位病变到转移性疾病的进展过程中保持稳定；然而，转移相关基质具有高度保守的蛋白质组特征，主要包括甲基转移酶 NNMT 及其调节的几种蛋白质。基质 NNMT 表达对于癌症相关成纤维细胞（CAF） 表型的功能方面是必要且充分的，包括 CAF 标记物的表达以及细胞因子和致癌细胞外基质的分泌。基质 NNMT 表达支持卵巢癌迁移、增殖以及体内生长和转移。 CAF 中 NNMT 的表达导致 S-腺苷甲硫氨酸的消耗以及与肿瘤基质中广泛的基因表达变化相关的组蛋白甲基化的减少。埃克特等人（2019） 得出的结论是，NNMT 是基质中 CAF 分化和癌症进展的核心代谢调节因子。
▼ 测绘
阿克索伊等人（1995） 通过以人/啮齿动物杂交细胞 DNA 作为模板并使用基于内含子和外显子的引物进行 PCR，将 NNMT 基因定位于 11 号染色体。通过荧光原位杂交，他们将 NNMT 定位到染色体 11q23.1。
▼ 分子遗传学
同型半胱氨酸（Hcy） 血浆水平是静脉血栓形成、心肌梗死、中风、充血性心力衰竭、骨质疏松性骨折和阿尔茨海默病的孤立风险标志物（AD; 104300）。 Hcy 水平由遗传和环境因素的相互作用决定。编码 5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR；607093.0003）的基因中的 677C-T 多态性始终与血浆 Hcy 水平相关。索托等人（2005） 对来自 21 个西班牙大家庭的 398 名患者进行了全基因组连锁扫描，寻找影响血浆 Hcy 水平变异的基因。在 NNMT 基因附近的 11q23 上发现了最强的连锁信号（lod 得分 = 3.01；全基因组 p = 0.035），该基因参与同型半胱氨酸的代谢。对该基因内 10 个 SNP 的单倍型分析确定了 1 个与血浆 Hcy 水平相关的单倍型（p = 0.0003）。索托等人（2005） 得出结论，NNMT 基因可能是西班牙家族血浆同型半胱氨酸水平的主要遗传决定因素，并且由于该基因编码参与同型半胱氨酸合成的酶，因此该发现与已知的生化途径一致。
