低钙血症，常染色体显性 1； HYPOC1

高钙血症
家族性低钙血症

此条目中涉及的其他实体：
低钙血症，常染色体显性 1 型，伴有巴特综合征，包括

有证据表明常染色体显性低钙血症 1（HYPOC1）是由染色体 3q21 上的 CASR 基因（601199）杂合突变引起。

▼ 说明

常染色体显性低钙血症-1 与血清甲状旁腺激素浓度（PTH）低或正常相关。大约50%的患者有轻度或无症状的低钙血症；约50%有感觉异常、手足痉挛和癫痫发作；约10%患有高钙尿症并伴有肾钙质沉着症或肾结石；超过 35% 存在异位和基底神经节钙化（Nesbit 等人，2013 年总结）。

Thakker（2001）指出，CASR 基因功能获得性突变导致通常无症状的低钙血症伴高钙尿症的患者血清 PTH 浓度低于正常水平，并且由于早期 PTH 检测不敏感，常常被诊断为甲状旁腺功能减退症。由于用维生素 D 治疗来纠正这些患者的低钙血症会导致高钙尿症、肾钙质沉着症和肾功能损害，因此需要将这些患者与其他形式的甲状旁腺功能减退症患者区分开来（参见 146200）。 Thakker（2001）建议将其命名为“常染色体显性低钙血症高钙尿症”。对于这种 CASR 相关疾病。

常染色体显性低钙血症的遗传异质性

常染色体显性低钙血症 2（HYPOC2；615361）是由染色体 19p13 上的 GNA11 基因（139313）突变引起的。

▼ 临床特征

波拉克等人（1994）报道了一个家族，其中4代以上的16名成员患有常染色体显性低钙血症。受影响个体的甲状旁腺激素水平正常，血清磷酸盐水平正常或轻度升高。受影响的家庭成员没有表现出低钙血症的常见体征和症状，但其中一名出现间歇性明显手足抽搐的情况除外。该患者骨片正常，靶器官对PTH反应也正常。

巴伦等人（1996）研究了 2 个家庭和 1 名散发性低钙血症患者。 “家庭N”有 3 代以上的 5 名受影响个体，他们的血清钙浓度均较低，血清磷酸盐浓度较高，血清 PTH 水平较低。大多数受影响的成员在儿童时期出现癫痫发作或手足抽搐，所有患者都需要钙和维生素 D 治疗。其他特征包括感觉异常、基底神经节钙化和肾结石。 “B家”受影响的母女俩症状较轻，主要是肌肉痉挛；女儿在青春期就医，母亲则在成年后就医。尽管血清钙浓度较低，但血清 PTH 水平较低。两个家系都表明常染色体显性遗传。此外，巴伦等人（1996）报道了一名在婴儿期出现低钙血症性癫痫发作的女性患者。患者还出现肌肉痉挛和/或手足抽搐和喉痉挛，甚至在低钙血症期间也表现出高钙尿症。她的双胞胎姐妹、另外 3 个兄弟姐妹和她的父母没有受到影响。

皮尔斯等人（1996）研究了 6 个家族的 20 名受影响成员和 17 名未受影响成员，这些成员最初被诊断患有孤立性甲状旁腺功能减退症，但其中低钙血症与正常血清 PTH 浓度相关。在 20 名受影响者中，11 人患有手足痉挛或儿童期癫痫发作，其中 2 人除了癫痫发作外还出现基底神经节钙化；一名患者的癫痫发作持续到成年。其余 9 名受影响者患有无症状的低钙血症； 16名患者还出现低镁血症。诊断时尿钙排泄量要么不正常在正常范围内，要么偏高。在 19 名接受口服维生素 D 治疗的患者中，其中 16 名患者的血清 PTH 水平降低或检测不到，9 名患者出现高钙尿症。 9 名高钙尿症患者中有 8 名出现肾钙化，其中 7 名出现肾功能损害；其他 7 名患者在维生素 D 治疗期间也出现了肾钙化和肾功能损害。 2个家庭的4名患者腰椎骨密度正常，而另一个家庭的3名患者腰椎骨密度增加。皮尔斯等人（1996）指出了区分家族性高钙尿性低钙血症患者和甲状旁腺功能减退症患者的重要性，因为用维生素 D 治疗前者纠正低钙血症可能会导致高钙尿症、肾钙质沉着症和肾功能损害。

德卢卡等人（1997）描述了一名 25 岁女性，她在 18 岁时就出现疲劳和抑郁症状，并被发现患有低钙血症和高磷酸盐血症，血清 PTH 水平不适当地低于正常水平。她在 2 周龄时有不明原因的全身性癫痫病史。 20岁时的检查结果除身材矮小外均正常，CT扫描显示基底神经节钙化极少。作者还报告了一名 23 岁女性在 7 个月大时出现低钙血症癫痫发作，当时检测到高磷酸盐血症和低 PTH 水平。尽管口服钙和维生素 D 类似物，她仍因低钙血症多次住院，并因反复癫痫发作而接受抗惊厥药物治疗。 14 岁时，她的 CT 扫描显示额叶皮质和基底神经节钙化。两名患者的 CT 扫描显示肾钙质沉着症，但肾功能正常。

▼ 测绘

Finegold 等人在一个分离常染色体显性低钙血症的 3 代家族中（1994）通过多点连锁分析证明了与 3q13 上的标记 D3S1303 可能存在连锁（最大 lod = 2.71，theta = 0）。患病家庭成员血清钙低、血清磷高，PTH水平低或检测不到；没有家庭成员因低钙血症症状而致残。

Lovlie 等人通过在一个患有孤立性常染色体显性甲状旁腺功能减退症的挪威大家族中使用二核苷酸标记和 RFLP 分析（1996）排除了 PTH 基因（168450）、PTH 受体基因（168468）和 RET 原癌基因（164761）的基因座作为致病突变位点。他们发现该性状与染色体 3q13 完全共分离，随后在 CASR 基因（601199.0012）中发现了错义突变。

▼ 分子遗传学

Pollak 等人在一个 4 代以上至少 16 名成员患有常染色体显性低钙血症的家族中（1994）在 CASR 基因中发现了一个错义突变（601199.0004）。作者推测，与家族性低尿钙性高钙血症（145980）不同，轻度高钙血症是由 CASR 突变降低 Ca（2+）感应受体的活性引起的，轻度低钙血症可能是由不适当激活的突变引起的Ca（2+）水平低于正常的受体。这种激活突变已在其他 G 蛋白偶联受体中得到描述。与表达野生型受体的卵母细胞相比，表达突变型受体的非洲爪蟾卵母细胞在响应 Ca（2+）时表现出更大的肌醇 1,4,5-三磷酸增加。

Baron 等人在 2 个患有常染色体显性甲状旁腺功能减退症的家族中（1996）鉴定了 CASR 基因中的杂合错义突变（分别为 601199.0009 和 601199.0010），这些突变在正常对照中未发现。此外，一名患有低钙性癫痫发作和严重散发性甲状旁腺功能减退症的女婴被发现携带 CASR 基因从头杂合错义突变（601199.0011）。巴伦等人（1996）表明这些激活了 CASR 基因的突变。由于该受体负向调节肾细胞的钙吸收，因此即使在血清钙浓度较低的情况下，受体激活也会导致高钙尿症，并且由于该受体参与调节甲状旁腺功能的负反馈环路，CASR激活伴随着甲状旁腺功能减退。

皮尔斯等人（1996）对 6 个高钙尿性低钙血症家族的先证者进行了 CASR 基因测序，并鉴定了 5 个先证者（601199.0012-601199.0014 和 601199.0016-601199.0017）中的杂合错义突变，这些突变与各自家族中的低钙血症共分离，但在 55 个对照中未发现。 HEK293 细胞的转染研究证实，突变型受体在细胞外钙浓度低于野生型受体时具有活性，这与功能获得一致。

De Luca 等人在 2 名散发性孤立性甲状旁腺功能减退症患者中，其中一名从婴儿期起就出现严重症状，另一名在 18 岁时出现轻微症状（1997）鉴定了 CASR 基因中的从头杂合功能获得突变（分别为 601199.0013 和 601199.0019）。作者指出，这些患者证明 CASR 突变可导致婴儿期出现的严重疾病或成年期出现的轻度疾病，即使是成年期出现且亲属没有受影响的患者也不应被假定为具有自身免疫病因。

渡边等人（1998）报道了一个患有严重常染色体显性低钙血症的日本家庭，先证者在 6 天大时出现癫痫发作，她的哥哥和母亲也分别经历了癫痫发作和手足抽搐。然而，家族中的一些患者尽管患有严重的低钙血症，但并未出现癫痫发作。在 CASR 蛋白的第五个跨膜结构域中鉴定出杂合错义突变（601199.0027），并显示与该疾病共分离。 50 名对照受试者的 DNA 中不存在这种突变。瞬时转染的 HEK293 细胞的功能分析表明，突变受体对胞质钙的激活比正常受体更敏感。作者指出，这种情况需要与甲状旁腺功能减退症的其他原因区分开来。

Okazaki 等人对一名患有无症状低钙血症且有复发性肾结石病史的 41 岁男性进行了研究（1999）鉴定了 CASR 基因错义突变的杂合性（601199.0028）。这种突变存在于他的父亲身上，他也患有无症状的低钙血症，但在他血钙正常的母亲身上却没有发现这种突变。

Stock 等人在 3 代家族的 5 名受影响成员中分离出常染色体显性低钙血症、身材矮小和早产骨关节炎（1999）鉴定了 CASR 基因错义突变的杂合性（601199.0029）。

林哈特等人（2000）报道了一个患有常染色体显性低钙血症的 3 代家族，其原因是 CASR C 末端尾部 181 个氨基酸的大框内缺失（601199.0030）。受影响的祖父对于缺失是纯合子的，但所受影响并不比杂合子受影响的个体更严重。瞬时转染的 HEK293 细胞的功能研究表明，突变受体获得了功能，但单独用突变 cDNA 转染的细胞或用突变型和野生型 cDNA 共转染的细胞之间没有差异，这与杂合子和纯合家族成员的相似表型一致。

Nagase 等人在患有常染色体显性低钙血症的 3 代日本家族的 6 名受影响成员中（2002）鉴定了 CASR 基因中激活错义突变的杂合性（601199.0038）。 6名患者中有5名无症状； 1例患者有癫痫病史。

Hendy 等人在 2 名患有低钙血症的同胞中（2003）在 CASR 基因的外显子 7 中发现了杂合错义突变（601199.0039）。父母和第三个兄弟姐妹在临床上均未受到影响，并且通过直接测序发现基因型正常。然而，通过多个亚克隆的序列分析以及 CASR 外显子 7 白细胞 PCR 产物的变性 HPLC 表明，母体的突变是嵌合体。作者表示，这是第一份有关激活 CASR 突变的嵌合现象的报告，并建议在可能出现新生突变的情况下，应谨慎咨询复发风险。

Tan 等人在患有常染色体显性低钙血症的 3 代家庭的受影响成员中（2003）鉴定了 CASR 基因中激活错义突变的杂合性（601199.0041）。尽管所有受影响的个体都有明显的低钙血症，但一些未经治疗的低钙血症病例在婴儿期表现出癫痫发作，而其他病例从出生到成年基本上没有症状。

低钙血症，常染色体显性遗传 1，伴有 Bartter 综合征

一名 19 岁男性和一名无关的 26 岁女性，两人在出生后不久就出现手足抽搐和低钙血症，并表现出 Bartter 综合征的特征（见 607364），包括低镁血症、低钾血症、代谢性碱中毒、高肾素血症、和高醛固酮血症，渡边等人（2002）鉴定了 CASR 基因中的杂合错义突变（分别为 601199.0034 和 601199.0035）。作者指出，在大鼠中，较高浓度的细胞外钙离子激活这种钙敏感受体会抑制肾外髓钾通道的活性（KCNJ1；600359）（参见 Brown 和 MacLeod，2001）； KCNJ1 基因在 2 型 Bartter 综合征（241200）中发生突变。渡边等人（2002）提出抑制 Bartter 综合征相关基因活性的其他分子可能是 Bartter 及相关综合征的其他原因。

巴尔加斯-普苏等人（2002）报道了一名患有严重常染色体显性低钙血症并伴有 Bartter 综合征样特征的男孩，其特征是远端肾小管部分氯重吸收率降低和负 NaCl 平衡，并伴有继发性醛固酮增多症和低钾血症。 3 周龄时，他被发现患有严重的低钙血症和高磷血症，且血清 PTH 过低；他被诊断为新生儿甲状旁腺功能减退症，并接受钙和维生素 D 治疗。 7 岁时，在一次严重低钙血症发作期间伴有癫痫发作和心电图紊乱，他还患有多尿症；增加维生素 D 剂量导致明显的高钙尿症，他被诊断患有巴特综合征。在接受吲哚美辛和补充镁、钙和钾治疗时，肾素水平正常化，血浆离子异常和多尿得到改善。 9岁时，在未接受吲哚美辛治疗的情况下，代谢分析显示血浆钾、钙、镁和氯水平较低，磷、肾素和醛固酮水平升高，PTH 检测不到。肾脏超声显示右肾有小结石，无肾钙质沉着症。该患者的 CLCNKB 基因（602023）突变呈阴性，但 CASR 基因测序发现了一种从头错义突变（L125P; 601199.0037），该突变在其未受影响的父母或姐妹或 50 名无关对照中不存在。转染 HEK293 细胞的功能分析表明，L125P 突变比之前报道的任何功能获得性突变都更有效，EC50 值约为野生型的三分之一；巴尔加斯-普苏等人（2002）提出突变体 L125P CASR 可能会充分减少 Henle 环升肢皮质厚层中 NaCl 的重吸收，从而导致肾性 NaCl 丢失，并伴有继发性醛固酮增多症和低钾血症。

胡等人（2004）描述了意大利血统的同卵双胞胎姐妹，她们在新生儿期出现呼吸暂停、震颤、四肢强直性收缩和癫痫发作，并被发现严重低钙血症、高磷酸盐血症和检测不到血清 PTH。 20月龄随访显示低血清钙、高血清磷和高尿钙排泄。尽管进行了减少高钙尿症的治疗，但两名同胞在儿童早期都出现了肾钙质沉着症，并在生命的第二个十年出现了肾结石，尽管肾功能保持正常并且两人都没有患上白内障。镁含量低于正常水平也是一个持续的发现。 CASR 基因的序列分析显示，受影响的双胞胎中存在杂合的从头获得功能错义突变（K29E；601199.0053），而未受影响的父母和姐妹中不存在这种突变。在一项后续研究中，Vezzoli 等人（2006）报道，双胞胎在 22 岁时出现了 Bartter 综合征样特征，有轻度低钾血症、轻度高肾素血症和醛固酮增多症，但没有碱中毒；作者将这种疾病命名为“5 型 Bartter 综合征”。维佐利等人（2006）指出，导致与 Bartter 综合征样特征相关的低钙血症的所有 4 个 CASR 突变均高度激活，EC50 值小于 1.5 mmol/L，而导致常染色体显性低钙血症而非 Bartter 综合征的其他 CASR 突变的 EC50 值介于1.5 和 3 毫摩尔/升。

▼ 群体遗传学

Dershem 等人使用生物信息学致病性分类、平均血清钙浓度和遗传模式来识别来自单一卫生系统的 DiscovEHR 队列中 51,289 名个体的潜在家族性低尿钙性高钙血症（FHH1; 145980）或常染色体显性低钙血症 1（HYPOC1）变异体等人（2020）在 38 个不相关的个体中发现了 18 个不同的功能丧失性 CASR 变异（无义、移码和错义），其中 21 个个体患有高钙血症，在 2 个不相关的低钙血症个体中发现了 2 个错义 CASR 变异。功能研究表明，所有高钙血症相关的错义变异都会损害异源表达、质膜靶向和/或信号传导，而低钙血症相关的错义变异会增加表达、质膜靶向和/或信号传导。对 51,289 人队列中的 38 名 FHH1 个体和 2 名 HYPOC1 个体进行基因诊断，得出该人群中 FHH1 的患病率为每 100,000 人 74.1 例，HYPOC1 患病率为每 100,000 人 3.9 例。序列核关联测试（SKAT）揭示了与心血管、神经系统和其他疾病的关联。德舍姆等人（2020）的结论是，FHH1 是高钙血症的常见原因，其患病率与原发性甲状旁腺功能亢进症相似，并且与疾病风险改变相关，而 HYPOC1 是非手术甲状旁腺功能减退症的主要原因。

▼ 临床管理

皮尔斯等人（1996）和巴伦等人（1996）报道，与特发性甲状旁腺功能减退症患者相比，具有激活 CASR 突变的患者在治疗前通常表现出较轻程度的低钙血症，并且在治疗期间表现出更严重的高钙尿症。为了测试这种概括的有效性，Yamamoto 等人（2000）分析了从 85 名特发性甲状旁腺功能减退症患者和 15 名具有激活 CASR 突变的患者收集的血清和尿钙数据。激活CASR突变的患者治疗前平均血清钙浓度显着高于特发性甲状旁腺功能减退症患者，但两组之间的低钙血症范围存在实质性重叠。治疗前具有激活 CASR 突变的患者的平均尿钙/肌酐比（Ca/Cr）几乎与血钙正常对照者相同，并且显着高于特发性甲状旁腺功能减退症患者。然而，与治疗前的结果相反，两种疾病在治疗期间高钙尿症的程度没有差异。绘制为血清钙函数的尿 Ca/Cr 数据点在 15 名 CASR 突变患者和 40 名特发性甲状旁腺功能减退症患者之间不可分离。对 2 名 CASR 突变患者和 7 名特发性甲状旁腺功能减退症患者在治疗 4 至 8 年期间测量的各种血清钙浓度进行尿 Ca/Cr 比较，也表明这两种疾病是密不可分的。作者认为，未经治疗的低钙血症患者（大多数为轻度低钙血症）的尿 Ca/Cr 异常正常，可能是比治疗期间出现严重高钙尿症更好的生化线索，可怀疑 CASR 中的功能获得性突变。

由于噻嗪类利尿剂已成功用于治疗高钙尿症和甲状旁腺功能减退症患者，因此理论上它们可用于减少 CASR 基因功能获得性突变患者的尿钙排泄并维持血清钙水平。佐藤等人（2002）报道了 2 名具有 CASR 基因功能获得性突变的日本患者的临床过程、分子分析和氢氯噻嗪治疗的效果（601199.0034 和 601199.0037）。出生后几周内，他们因低钙血症出现全身强直性癫痫发作。尽管一名患者接受标准剂量的 1,25-二羟基维生素 D3 治疗，另一名患者接受标准剂量的 1-α-羟基维生素 D3 治疗，但尚未建立接近正常下限的可接受的血清钙水平，并且尿钙排泄不适当地增加。添加氢氯噻嗪（1 mg/kg）减少了尿钙排泄，使血清钙浓度维持在正常下限附近，从而减少了1,25-二羟基维生素D3和1-α-羟基维生素D3的剂量，缓解了病情他们的症状。

Mittelman 等人在一名 3 周龄出现低钙血症的婴儿中发现 CASR 基因（601199.0045）存在激活突变（2006）证明了 PTH 治疗的短期疗效（134）。治疗期间，患者未再出现严重低钙血症，尿钙排泄量显着下降。作者得出的结论是，应进一步评估 PTH 作为年轻患者常染色体显性低钙血症的治疗方法。

萨斯特雷等人（2021）通过连续皮下注射重组甲状旁腺激素 PTH（1-34）治疗 6 名 HYPOC1 患者，该激素由 34 个 N 末端 PTH 氨基酸组成。所有患者年龄从 5 周到 22 岁不等，尽管接受了钙和维生素 D 类似物、推注 PTH 注射或两者兼而有之，但都有低钙血症癫痫病史。通过便携式泵进行 PTH（1-34）治疗，为期 0.8 至 5.5 年。所有患者的癫痫发作频率均有所下降，从而导致急诊入院次数减少。没有患者需要继续抗惊厥治疗。其中四名患者年龄不到一，并且都达到了发育里程碑。萨斯特雷等人（2021）得出的结论是，皮下持续输注 PTH 代表了 HYPOC1 患者的长期治疗。

▼ 动物模型

霍夫等人（2004）描述了一种常染色体显性低钙血症小鼠模型，命名为Nuf，最初是通过在眼睛突变体筛查中晶状体核中存在不透明斑点来识别的。 Nuf 小鼠表现出异位钙化、低钙血症、高磷血症、白内障和血浆甲状旁腺激素水平不适当地降低。这些特征与常染色体显性低钙血症患者中观察到的特征相似。 Gprc2a 基因（人类 CASR 的小鼠直系同源物）中的激活错义突变被确定为导致该表型的原因。杂合子 Nuf 小鼠的异位钙化和白内障形成往往较轻，这表明需要对具有激活 CASR 突变的常染色体显性低钙血症患者的此类异常进行评估。