FUKUTIN相关蛋白； FKRP

HGNC 批准的基因符号：FKRP

细胞遗传学位置：19q13.32 基因组坐标（GRCh38）：19:46,744,760-46,758,575（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

布罗金顿等人（2001）通过数据库筛选，以小鼠fukutin序列作为查询，鉴定了fukutin相关蛋白基因（FKRP）。人类版本的序列是通过 EST 组装、RT-PCR 和 RACE 的组合确定的。该cDNA编码推导的495个氨基酸的蛋白质。序列分析预测了与几种高尔基体糖基转移酶中发现的相似的分子组织。 Northern 印迹分析检测到 4.0 kb FKRP 转录本主要在骨骼肌、胎盘和心脏中表达，在其他组织中表达相对较弱。

Esapa 等人使用转染实验（2002）确定 FKRP 和 fukutin（FKTN; 607440）通过其 N 末端和跨膜结构域靶向内侧高尔基体。

▼ 基因结构

布罗金顿等人（2001）确定 12 kb FKRP 基因由 3 个非编码外显子和一个 3.8 kb 的大外显子组成，其中包含部分 5-prime 非翻译区（UTR）和整个开放解读码组（ORF）和 3 -主要UTR。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Brockington 等人（2001）将 FKRP 基因定位于染色体 19q13.3。

▼ 分子遗传学

FKRP 基因突变可导致 3 种不同形式的肌营养不良-肌营养不良症（MDDG）：一种严重的先天性脑部和眼部异常（A5 型；MDDGA5；613153），以前称为 Walker-Warburg 综合征（WWS）或肌眼症-脑部疾病（MEB）；一种不太严重的先天性类型，伴有或不伴有智力发育障碍（B5 型；MDDGB5；606612）；以及较温和的肢带型（C5 型；MDDGC5；607155），也称为 LGMDR9 和 LGMD2I。

Brockington 等人在 7 个患有不同形式先天性肌营养不良症（MDDGB5; 606612）的家庭中进行了研究（2001）鉴定了 FKRP 基因中的 11 种不同突变（参见例如 606596.0001-606596.0003）。 9 个是错义突变，2 个是无义突变。 4个家系中，受影响个体为复合杂合子；另外 3 名患者是纯合子。

Brockington 等人在 25 个患有肢带型肌营养不良症（MDDGC5; 607155）的家庭中的 17 个中（2001）发现FKRP基因突变。来自 17 个家族中的 15 个的受影响个体具有相同的 L276I 突变（606596.0004）； 5 个家庭中的个体对于这种突变是纯合的。连锁分析鉴定出至少 2 种可能与该突变存在连锁不平衡的单倍型。具有 L276I 变化的患者的临床表型较轻，表明与 MDDGB5 中发现的突变相比，这是一种破坏性较小的 FKRP 突变。在所有研究个体的骨骼肌活检中观察到 α-肌营养不良聚糖（DAG1; 128239）表达的不同程度减少。此外，通过免疫细胞化学或蛋白质印迹法，一些病例显示层粘连蛋白-2（LAMA2；156225）缺乏。

埃萨帕等人（2002）发现 CHO 细胞中 FKRP 的过度表达改变了 α-和 β-肌营养不良聚糖的后加工，从而抑制了 2 种亚型的成熟。 DxD 基序或高尔基体靶向序列中的突变会导致 FKRP 低效转移至高尔基体，但不会改变肌营养不良聚糖的体外加工。 FKRP（606596.0003）中的 P448L 突变导致突变蛋白错误定位并破坏肌营养不良聚糖加工。埃萨帕等人（2002）得出结论，肌营养不良聚糖的后修饰需要 FKRP。他们认为，由错误定位的 FKRP 突变体引起的肌营养不良聚糖的异常加工可能是导致先天性肌营养不良症的一种新机制。

de Paula 等人在来自 13 个巴西家庭的 16 名 LGMD 患者（MDDGC5；607155）中进行了研究（2003）在 FKRP 基因中鉴定出 10 个不同的突变，包括 9 个新突变（参见例如 606596.0012-606596.0015）。最常见的突变 L276I（606596.0004）在 26 个等位基因中的 9 个中被发现。

贝尔特兰-瓦莱罗·德·贝尔纳贝（Beltran-Valero de Bernabe）等人（2004）在 2 名不相关的肌眼脑疾病和 Walker-Warburg 综合征（MDDGA5; 613153）患者中分别鉴定出 FKRP 基因纯合突变（Y307N, 606596.0016 和 C318Y, 606596.0017）。除了肌肉营养不良之外，这两种疾病的特征还包括大脑和眼睛结构的严重破坏。这些发现扩大了与 FKRP 基因突变相关的疾病的表型谱。

麦库里等人（2009）在 81 名患有肌聚糖病的意大利患者中发现了 7 名（9%）的 FKRP 突变。其中 3 人患有 MEB，4 人患有较轻的先天性肌营养不良症。三名患者的脑部 MRI 正常。一般来说，更严重的表型似乎与预计会导致基因严重破坏的突变有关。

▼ 基因型/表型相关性

在转染的 COS-7 细胞中，Esapa 等人（2005）表明，与更严重的疾病表型相关的 FKRP 突变体（S221R, 606596.0008; A455D, 606596.0009; P448L, 606596.0003）保留在内质网（ER）中，而野生型蛋白和突变体 L276I（606596.000 4 ）导致 LGMD（MDDGC5）主要存在于高尔基体中。 ER 保留蛋白的半衰期比野生型 FKRP 短，并且优先被蛋白酶体降解。此外，calnexin（CANX; 114217）优先与 ER 保留的突变体结合，表明它可能参与 FKRP 的质量控制途径。

斯文等人（2006）在 99 名临床诊断为肢带型肌营养不良症的丹麦人中，发现了 38 名 FKRP 突变。在这 38 名个体中，27 名是 L276I 纯合子，11 名是 L276I 和另一种致病性 FKRP 突变的复合杂合子。与复合杂合子患者相比，纯合子患者发病较晚，临床进展较轻，肌肉无力较少，所有这些患者都在二十五岁左右就坐轮椅。两组均发现心脏和呼吸系统受累。 9名L276I纯合子，但没有复合杂合子，患者有劳力性肌红蛋白尿的初始症状。在 200 个对照等位基因中的 1 个中鉴定出 L276I 变体。

Mercuri 等人对 FKRP 突变患者的脑部 MRI 进行了回顾性审查（2006）发现了一系列不同的模式。 13 名患者中有 5 名影像学结果正常，神经功能正常。 3 名患者有孤立性小脑囊肿和智力低下，无其他脑部结构异常。其余 5 例患者中，2 例具有肌眼脑疾病特征，1 例具有 Walker-Warburg 综合征特征，2 例分别具有小脑囊肿伴结节性异位和小脑发育不良。与神经系统受累的严重程度和 FKRP 突变没有相关性。麦库里等人（2006）假设变异性可能与 α-肌营养不良聚糖糖基化破坏的严重程度有关。

▼ 动物模型

阿克罗伊德等人（2009）发现 Fkrp 中具有纯合敲入 Y307N（606596.0016）突变的小鼠在 6 个月大时没有表现出与野生型小鼠可区分的表型。 Fkrp 转录水平与对照相似。然而，Y307N 突变和 Fkrp 基因内含子 2 中新霉素框纯合的小鼠在出生后不久就死亡。这些小鼠的肌肉、眼睛和大脑中的 α-肌营养不良聚糖减少，并且 Fkrp 转录物水平降低（约为对照值的 40%）。该表型与人类的肌眼脑疾病一致；突变小鼠表现出肌肉质量下降、眼界膜紊乱以及神经元迁移紊乱。结果表明，FKRP 相关肌营养不良症小鼠模型的产生需要敲低亚型 Fkrp 等位基因，而不是敲入错义突变，才能产生疾病表型。

川原等人（2010）报道称，通过 2 种不同的吗啡啉下调斑马鱼中的 fkrp 表达，会导致胚胎出现与人类 FKRP 突变相关的人类肌营养不良症中观察到的发育缺陷类似的发育缺陷。 fkrp 变形体表现出涉及体节结构和肌肉纤维组织改变以及眼睛形态发育缺陷的表型。此外，还发现它们的 α-dystroglycan（DAG1；128239）糖基化减少，肌纤维长度缩短。鱼或人 FKRP mRNA 与吗啉代的共注射恢复了吗啉代的正常发育、α-肌营养不良聚糖糖基化和 α-肌营养不良聚糖的层粘连蛋白结合活性。共注射含有引起人类疾病的突变的人类 FKRP mRNA 不能显着恢复其表型。携带人类 FKRP 突变的突变斑马鱼表现出广泛的表型范围，与人类相似。

陈等人（2010）生成了具有 P448L Fkrp 突变（606596.0003）和新霉素框的转基因小鼠模型。大约三分之一的 P448L 纯合小鼠在出生时或 2 天内死亡。其余小鼠概括了 FKRP 相关肌营养不良症的特征，包括肌肉无力、骨骼肌营养不良病理、血清肌酸激酶增加以及眼睛和大脑异常，例如脑积水和异常神经元迁移。生化分析表明α-DAG 没有功能性糖基化。在另一个小鼠模型中，C 端共有 DxD 基序（E310del/E310del）的纯合缺失导致早期胚胎致死。仅出生了少数复合杂合小鼠（P448L/E310del），并且它们在出生时死亡。研究结果证实了 FKRP 在 α-DAG 后修饰中的关键作用。在陈等人研究的后续研究中（2010），布莱瑟等人（2013）生成了几种携带不同 Fkrp 基因突变组合的小鼠模型，包括 P448L、E310del 和 L276I（606596.0004）。一只存活的 P448L/E310del 复合杂合小鼠表现出严重的营养不良表型，伴有肌肉变性、脑积水以及大脑皮层和小脑神经元的异常迁移。相比之下，大多数L276I/P448L或L276I/E310del复合杂合小鼠表现正常，但有些小鼠表现出较晚发生的与血清肌酸激酶升高相关的轻度肌无力和无脑异常的轻度肌营养不良。与 P448L/E310del、P448L/P448L 和 E310del/E310del 小鼠相比，这些突变小鼠的骨骼肌 Fkrp 表达下降不太严重，功能性糖基化 DAG 含量更高。从突变体等位基因中去除新霉素框会导致 Fkrp 水平增加并减弱所有突变体的表型。研究结果表明，L276I 可以提供足够的活性以避免神经系统缺陷，这表明不同的错义突变会影响 FKRP 的功能，从而导致表型变异。在这些小鼠中观察到的各种疾病表型概括了在具有不同 FKRP 突变的人类中观察到的不同表型严重程度。

▼ 等位基因变异体（19 个选定示例）：

.0001 肌肉营养不良-营养不良病（先天性，无智力发育障碍），B 型，5
FKRP、TYR309CYS

麦库里等人（2000）描述了一个苏格兰家庭的 2 名同胞的临床特征，他们似乎患有一种新型先天性肌营养不良症（MDDGB5; 606612）。两个孩子出生后不久就出现肌张力低下和喂养困难的症状。由于严重虚弱，他们从未获得行走的能力，这也影响了他们的面部肌肉。手臂比腿部更无力，三角肌和胸肌明显萎缩，小腿和股四头肌则肥大。认知发育、智力和视力均正常，脑部 MRI 也正常。血清肌酸激酶明显升高。年长的兄弟在 7 岁时因上呼吸道感染突然死亡。布罗金顿等人（2001）发现这些受影响的同胞是 FKRP 基因突变的复合杂合子：tyr309-to-cys（Y309C）和 ser385-to-ter（S385X; 606596.0002）。

.0002 肌肉营养不良-营养不良病（先天性，无智力发育障碍），B 型，5
FKRP、SER385TER

Brockington 等人讨论了 FKRP 基因中的 ser385-to-ter（S385X）突变，该突变在先天性肌营养不良症（MDDGB5; 606612）患者的复合杂合状态下发现（2001），参见 606596.0001。

.0003 肌肉营养不良-营养不良病（先天性，无智力发育障碍），B 型，5
FKRP、PRO448LEU

在来自利比亚的一个患有严重先天性肌营养不良症（MDDGB5；606612）的近亲家庭中，Brockington 等人（2001）发现 1 名受影响的儿童是 FKRP 基因中 pro448 到 leu（P448L）错义突变的纯合子。患者在出生后的最初几周内出现肌张力低下和喂养困难，随后出现运动迟缓。 16 个月大时进行检查时，她无法行走，手臂比腿更虚弱。她的小腿肥大，面部无力。血清肌酸激酶非常高，并且她有肌病性肌电图。她的智力正常。

.0004 肌营养不良-肌营养不良病（肢带），C 型，5
FKRP，LEU276ILE（rs28937900）

Brockington 等人在 17 个常染色体隐性肢带型肌营养不良症（MDDGC5; 607155）家族中的 15 个家族中（2001）发现FKRP基因中826C-A颠换的纯合性或复合杂合性，预计将导致异亮氨酸取代亮氨酸276（L276I）。具有 L276I 改变的患者的临床表型较轻，表明与 MDDGB5 患者相比，这是一种破坏性较小的 FKRP 突变；例如，参见 606596.0001。

麦库里等人（2003）报道了一名患有肢带型肌营养不良症的患者，其 FKRP 基因中 2 个突变为复合杂合子：L276I 和 Y307N（606596.0016）。该患者患有一种异常严重的疾病，并在十几岁的时候就去世了。

德保拉等人（2003）在 13 个巴西 LGMD（MDDGC5）家族的 26 个突变等位基因中，有 9 个发现了 L276I 突变。

Frosk 等人在 5 个患有常染色体隐性 LGMD 的 Hutterite 家族的受影响成员中（2005）鉴定了 L276I 突变的纯合性。在哈特派 LGMD 患者中发现了围绕 FKRP 基因的单一常见单倍型，并且在来自欧洲、加拿大和巴西的其他 19 名非哈特派 LGMD 患者中也发现了相同的核心单倍型，携带 L276I 突变。这一发现表明 L276I 从欧洲起源的人群中扩散出来。

弗罗斯克等人（2005）报道了一个哈特派家庭，其中 2 个年龄分别为 7 岁和 10 岁的男孩，L276I 突变和 LGMD2H（LGMDR8; 254110）相关 TRIM32 突变（D487N; 602290.0001）均为纯合子。尽管他们在很小的时候就表现出运动不耐受和血清肌酸激酶升高，但临床表型并不比孤立性疾病患者明显更严重。父母和另外 3 名同胞都是 L276I 突变的携带者，并且是 D487N 突变的纯合子，具有高度可变的表型表达。

斯文等人（2006）在 38 名丹麦 LGMD 患者中发现了 L276I 突变，其中 27 名是纯合子，11 名是与另一种致病性 FKRP 突变的复合杂合子。在 200 个对照等位基因中的 1 个中检测到该变异。

在来自美国的 1,127 名 Schmiedeleut（S-leut） Hutterites 中，Chong 等人（2012）发现FKRP基因中L276I突变有121个杂合子和3个纯合子，频率为0.107，即9.5分之一。其他人群中的携带者频率为三百分之一（Frosk 等，2005）。

.0005 肌营养不良-肌营养不良病（肢带），C 型，5
FKRP、4-BP INS、NT390

在患有早发性肢带型肌营养不良症（MDDGC5; 607155）的个体中，Brockington 等人（2001），描述了 FKRP 基因突变的复合杂合性。一个等位基因包含重复的 L276I 突变（606596.0004），而另一个等位基因包含 4 bp 插入 TACC（390insTACC），预计会在 gly132 位置产生过早终止密码子。

.0006 肌营养不良-肌营养不良病（肢带），C 型，5
FKRP，TER496ARG

在一个突尼斯近亲家庭中，13 名成员患有肢带型肌营养不良症（MDDGC5; 607155），Driss 等人（2003）鉴定了 FKRP 基因中的纯合 1486T-A 变化，该变化废除了终止密码子，并预计会在蛋白质的 C 末端添加 21 个氨基酸。患者四肢均出现对称性近端肌肉无力和萎缩。未发现心脏受累。免疫组织化学和免疫印迹分析显示 α-dystroglycan 和 α-2 层粘连蛋白的异常表达，支持 FKRP 在细胞外基质成分之间的相互作用中发挥作用的假设。

.0007 肌肉营养不良-营养不良病（先天性智力发育障碍），B 型，5
FKRP、PRO316THR

Talim 等人报道了一名患有严重 merosin 缺乏的先天性肌营养不良症（MDDGB5; 606612）的患者（2000），Topaloglu 等人（2003）鉴定了 FKRP 基因中的纯合 946C-A 颠换，导致 pro316 到 thr（P316T）的取代。该患者来自近亲家庭，1.5岁时就出现肌张力低下、肌肉无力、面部肌病和上颚高拱的症状。她还患有脊柱前凸和脊柱侧弯，永远无法站立或行走。此外，她还有轻度智力低下，大脑小脑皮质和皮质下区域有多个小囊肿。另请参阅 606596.0008。

.0008 肌肉营养不良-营养不良病（先天性智力发育障碍），B 型，5
FKRP、SER221ARG

Topaloglu 等人在患有先天性肌营养不良症（MDDGB5; 606612）的患者中（2003）鉴定出 FKRP 基因中的纯合 663C-A 颠换，导致 Ser221 到 arg（S221R）的取代。除了虚弱、肌张力低下、肌肉活检营养不良和无法行走等特征外，患者还患有轻度智力低下和小脑囊肿。作者指出，精神发育迟滞和大脑结构变化通常不属于 FKRP 突变患者的临床谱，这些发现可能会扩大表型谱。另请参阅 606596.0007。

.0009 肌肉营养不良-营养不良病（先天性智力发育障碍），B 型，5
FKRP、ALA455ASP

Louhichi 等人在 6 名无关的突尼斯先天性肌营养不良症患者（MDDGB5; 606612）中进行了研究，先前指定为 MDC1C（2004）鉴定出 FKRP 基因中的纯合 1364C-A 颠换，导致 ala455 到 asp（A455D）的取代。所有患者均来自无关的近亲家庭。微卫星标记分析表明存在创始人效应。除了典型的 MDC1C 表型外，患者还存在严重的精神运动迟缓、精神发育迟滞以及 MRI 上的白质变化和/或小脑结构异常。卢希奇等人（2004）指出了与 Topaloglu 等人报告的患者的相似之处（2003）（参见 606596.0007-606596.0008）。

.0010 肌肉营养不良-营养不良病（先天性智力发育障碍），B 型，5
FKRP，VAL405LEU

Louhichi 等人在阿尔及利亚患有先天性肌营养不良症（MDDGB5; 606612）的近亲父母患者中进行了研究（2004）鉴定出 FKRP 基因中的纯合 1213G-T 颠换，导致 val405-to-leu（V405L）取代。该患者还存在智力低下、MRI 上白质改变和小脑囊肿。

.0011 肌营养不良-肌营养不良病（肢带），C 型，5
FKRP、ARG54TRP

Harel 等人在一个患有肢带型肌营养不良症（MDDGC5; 607155）的贝都因大家族的 8 名受影响成员中（2004）鉴定了 FKRP 基因外显子 4 中的纯合 160C-T 转变，导致 arg54 到 trp（R54W）取代。

.0012 肌营养不良-肌营养不良病（肢带），C 型，5
FKRP、VAL79MET

de Paula 等人在 3 名患有严重 LGMD 的巴西姐妹中（MDDGC5；607155）（2003）鉴定了 FKRP 基因中 2 个突变的复合杂合性：235G-A 转变，导致 val79-to-met（V79M）取代，以及 764G-A 转变，导致 trp255-to-ter（W255X） ; 606596.0013）替代。 3名患者均在出生时表现出肌张力低下； 2 人在 11 岁和 12 岁时只能坐在轮椅上，分别在 14 岁和 15 岁时死于心肺衰竭。 200 条对照染色体中均未发现突变。

.0013 肌营养不良-肌营养不良病（肢带），C 型，5
FKRP、TRP255TER

为了讨论 FKRP 基因中的 764G-A 转变，导致 trp255-to-ter（W255X; 606596.0013）取代，在患有严重形式 LGMD（MDDGC5; 607155）的巴西患者中发现复合杂合状态德保拉等人（2003），参见 606596.0012。

.0014 肌营养不良-肌营养不良病（肢带），C 型，5
FKRP、ARG134TRP

de Paula 等人的 2 名巴西同胞来自近亲家庭，患有 LGMD（MDDGC5; 607155）（2003）鉴定了 FKRP 基因中的纯合 400C-T 转换，导致 arg134 到 trp（R134W）取代。发病年龄分别为26岁和19岁。两名临床上未受影响的同胞也携带纯合 R134W 突变；尽管临床检查分别在 22 岁和 31 岁时均正常，但两人的血清肌酸激酶均升高。在 200 条对照染色体中未发现该突变。

.0015 肌营养不良-肌营养不良病（肢带），C 型，5
FKRP、VAL300ALA

de Paula 等人在一名来自近亲家庭的巴西女性中患有 LGMD（MDDGC5; 607155）（2003）鉴定了 FKRP 基因中的纯合 899T-C 转变，导致 val300 到 ala（V300A）的取代。她14岁时发病，33岁时死于肺炎。两名临床上未受影响的同胞也携带纯合 V300A 突变；尽管临床检查分别在 31 岁和 29 岁时均正常，但两人的血清肌酸激酶均升高。在 200 条对照染色体中未发现该突变。

.0016 肌肉营养不良-营养不良病（先天性脑部和眼睛异常），A 型，5
肌营养不良-肌营养不良病（肢带），C 型，5，包括
FKRP、TYR307ASN

Beltran-Valero de Bernabe 等人在患有肌眼脑疾病（MDDGA5; 613153）的患者中（2004）鉴定了 FKRP 基因中的纯合 919T-A 颠换，导致蛋白质催化结构域中的 tyr307 至 asn（Y307N）取代。在 200 名对照者中未发现该突变。

麦库里等人（2003）报道了一名 LGMD 患者（MDDGC5; 607155），其 FKRP 基因中 2 个突变为复合杂合子：L276I（606596.0004）和 Y307N。该患者患有一种异常严重的疾病，并在十几岁的时候就去世了。

.0017 肌肉营养不良-营养不良病（先天性脑部和眼睛异常），A 型，5
FKRP、CYS318TYR

Beltran-Valero de Bernabe 等人在患有 Walker-Warburg 综合征（MDDGA5; 613153）的患者中（2004）鉴定了 FKRP 基因中的纯合 953G-A 转变，导致蛋白质催化结构域中的 cys318 至 tyr（C318Y）取代。在 200 名对照者中未发现该突变。

.0018 肌肉营养不良-营养不良病（先天性但智力发育不受影响），B 型，5
FKRP、ASN463ASP

MacLeod 等人在 2 名患有先天性肌营养不良症（MDDGB5；606612）的墨西哥裔无血缘女孩中进行了研究（2007）鉴定了 FKRP 基因中的纯合 1387A-G 转变，导致 C 末端附近出现 asn463 到 asp（N463D）的取代。两个女孩从出生起就出现肌肉无力，但没有神经或心脏异常。骨骼肌活检显示慢性肌病变化，α-和 β-肌聚糖（DAG1; 128239）以及几种肌聚糖（参见例如 SGCA; 600119）的免疫反应性降低，表明膜糖蛋白复合物的多个成员受到影响。

.0019 肌肉营养不良-营养不良病（先天性脑部和眼睛异常），A 型，5
FKRP、MET1VAL

van Reeuwijk 等人在 2 名同胞中，即近亲父母的后代，临床诊断为 Walker-Warburg 综合征（MDDGA5; 613153）（2010）在 FKRP 基因中发现了一个纯合的 c.1A-G 转变，导致起始密码子中的 met1 到 val（M1V）替换，预计将导致蛋白质功能完全丧失。该突变是通过纯合性作图结合候选基因测序发现的。未受影响的父母是突变杂合子。第一个孩子出生时患有严重脑积水，自发运动有限。他患有小眼球、瞳孔不对称、瞳孔对光反射缺失和白内障。脑部 MRI 显示导水管狭窄、小脑和脑桥较小且脑干扭结。肌肉活检显示肌营养不良。婴儿在六天大时因呼吸困难而死亡。大约17周时被诊断出严重脑积水。在随后的妊娠中妊娠，并终止妊娠。没有进行尸检。范·雷乌韦克等人（2010）预测 M1V 突变将导致无效等位基因，这与这些同胞中观察到的严重表型相关。