鸟苷酸结合蛋白 1，干扰素诱导型，67-KD; GBP1

HGNC 批准的基因符号：GBP1

细胞遗传学位置：1p22.2 基因组坐标（GRCh38）：1:89,052,319-89,065,208（来自 NCBI）

▼ 说明

干扰素是具有抗病毒作用并抑制肿瘤细胞增殖的细胞因子。它们在靶细胞中诱导大量基因，包括编码鸟苷酸结合蛋白（GBP）的基因。 GBP，例如 GBP1，其特征在于其能够特异性结合鸟嘌呤核苷酸（GMP、GDP 和 GTP），并且通过存在 2 个而不是 3 个结合基序与 GTP 结合蛋白区分开来（Cheng 等人，1991））。

▼ 克隆与表达

程等人（1991）克隆了 GBP1（一种 67 kD 蛋白质）和 GBP2（600412）的 cDNA。

奥尔谢夫斯基等人（2006）报道，593 个氨基酸的 GBP1 蛋白与 GBP2 和 GBP3 分别具有 77% 和 88% 的同一性（600431）。所有 GBP（包括 GBP1）均具有保守的 N 端球状 GTP 结合结构域，其中包含 2 个共有序列和其他 GTP 酶中未发现的第三个 T（L/V）RD 序列。 GBP1、GBP2 和 GBP5（611467）包含 C 端 CaaX 异戊二烯化基序。 EST数据库分析显示GBP1在人体组织中广泛表达。

▼ 基因功能

人类胚胎植入的推定窗口期在月经周期的第 19 天至 24 天之间打开。人类生殖研究的一个主要挑战是识别在自然循环背景下参与这一关键接受阶段建立的分子信号。为了实现这一目标，库马尔等人（2001）通过 mRNA 差异显示分析了月经周期不同日期的人类子宫内膜活检。他们分离出了几种代表在假定的植入窗口内上调或下调的基因的cDNA。他们将其中一个基因鉴定为 GBP1，它具有 GTP 酶活性。通过 Northern blot 和 RT-PCR 对子宫内膜活检进行的分析表明，GBP1 mRNA 在月经周期的分泌中期被特异性诱导。原位杂交分析表明，GBP1 mRNA 表达位于腺上皮细胞以及紧邻腺体的基质中。作者得出的结论是，其独特的表达与假定的着床窗口重叠，表明 GBP1 可以作为人类子宫容受性的有用标记。

Tripal 等人使用 RT-PCR（2007）检测到用 IFNG（147570）、TNF（191160）或 IL1B（147720）刺激后内皮细胞中 GBP1、GBP2 和 GBP3 高表达。免疫荧光分析显示 GBP1 的细胞质表达。在氟化铝存在的情况下，IFNG 诱导 GBP1 易位至高尔基体。

金等人（2011）检查了完整的小鼠 65-kD 鸟苷酸结合蛋白（Gbp）基因家族，该家族是小鼠和人类基因组中由 43 个成员组成的干扰素γ诱导鸟苷三磷酸酶超家族的一部分。全家族功能丧失分析发现，至少 4 Gbps（Gbp1（参见 600412）、Gbp6、Gbp7（612468）和 Gbp10）赋予巨噬细胞和基因缺陷动物内的李斯特菌或分枝杆菌感染细胞自主免疫力。这些 Gbps 会吸收宿主防御蛋白，包括吞噬细胞氧化酶、抗菌肽和自噬效应子，以杀死细胞内细菌。因此，金等人（2011）得出结论，特定的 65-kD Gbps 协调有效的氧化和囊泡转移程序，以保护宿主免受感染。

李等人（2017）表明福氏沙门氏菌感染会诱导人鸟苷酸结合蛋白 1（GBP1）的快速蛋白酶体降解。李等人（2017）进行了转座子筛选，以鉴定福氏链霉基因 ipaH9.8 中阻止 GBP1 降解的突变。 IpaH9.8 通过 lys48 连接的泛素化以 GBP1 为目标进行降解。 IpaH9.8 以细胞质中的多种鸟苷酸结合蛋白为目标，无论其核苷酸结合状态及其在抗菌防御中的不同功能如何，都会促进福氏弧菌复制并导致受感染小鼠的死亡。在 IpaH9.8 不存在的情况下，或者当 GBP 与 IpaH9.8 的结合被破坏时，GBP（例如人 GBP1 和小鼠 Gbp2）易位到胞内福氏链球菌并抑制细菌复制。与野生型小鼠一样，缺乏 Gbp1-3、5 和 7 的突变小鼠也会受到福氏链球菌感染，但与野生型小鼠不同的是，缺乏这些 GBP 的小鼠也容易受到缺乏 ipaH9.8 的福氏链球菌感染。

Gaudet 等人在人类上皮细胞中使用 CRISPR-Cas9 筛选（2021）鉴定出 APOL3（607253）是一种 IFNG 诱导的抗菌基因，可以限制细胞质侵入细菌，例如肠沙门氏菌鼠伤寒血清型。作者证实了在原代人肠上皮细胞、肠肌成纤维细胞和血管内皮细胞中的发现，这些细胞通常不被认为是免疫系统的一部分。当细菌感染时，APOL3迅速迁移到细胞质暴露的细菌中，在那里它像洗涤剂一样溶解细菌内膜并从膜中提取脂质，从而快速杀死细菌。 APOL3 与其他 IFNG 诱导基因（包括 GBP1）协同作用，破坏细菌内膜。 GBP1 破坏细菌外膜并促进 APOL3 进入内膜。

▼ 生化特征

戈什等人（2006）发现分离的 GBP1 N 端 G 结构域保留了全长蛋白和切割 GDP 的主要酶学特性。 N 端 G 结构域的晶体结构和生化数据表明，与其他 GTP 结合蛋白一样，GBP1 的同二聚化受到开关区域结构变化的调节。同二聚化产生一种构象，其中 P 环的 arg48 和 ser73 定向用于有效催化。第二个水解步骤的底物定位是通过核糖处核苷酸构象的变化来实现的，该变化保持鸟嘌呤碱基相互作用完整并将β-磷酸盐定位在γ-磷酸盐结合位点。

▼ 基因结构

斯特雷洛等人（1994）鉴定了人类 GBP1 基因并表明它包含 11 个外显子。奥尔谢夫斯基等人（2006）确定，与其他 GBP 一样，GBP1 基因包含 11 个外显子，并从外显子 2 开始。

▼ 测绘

Strehlow 等人通过使用体细胞杂交 DNAS。 Olszewski 等（1994）将 GBP1 基因对应到 1 号染色体。通过基因组序列分析，Olszewski 等人（2006）将 GBP1 基因对应到染色体 1p22.2 上的 GBP 基因簇。它位于GBP2 的端粒和GBP3 的着丝粒处。

GBP1 的小鼠同源物已被定位到小鼠 3 号染色体的远端区域（Prochazka 等，1985）。