甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，8； CHNG8

有证据表明先天性非甲状腺肿性甲状腺功能减退症 8（CHNG8） 是由染色体 Xp22 上的 TBL1X 基因（300196） 的半合子或杂合子突变引起。

▼ 说明

先天性非甲状腺肿性甲状腺功能减退症-8（CHNG8）的特点是相对轻度的中枢性甲状腺功能减退症，部分患者可能伴有听力损失（Heinen et al., 2016）。

▼ 临床特征

海宁等人（2016） 研究了 6 个患有中枢性甲状腺功能减退症和 TBL1X 基因突变的家庭。 6名先证者中的3名是通过荷兰新生儿筛查计划确定的，而另外3名先证者是在青少年时期被诊断出来的，其症状包括身材矮小、大头畸形、体重增加、疲劳、注意力不集中和继发性闭经。在 19 名 TBL1X 突变个体中，9 名患有中枢性甲状腺功能减退症，游离 T4（FT4） 水平低于正常范围，促甲状腺激素（TSH） 水平异常正常，其中包括 3 名女性患者；其余 10 名未受影响的携带者，其 FT4 水平处于参考区间的下半部分，其中包括 2 名男性家庭成员。 X 失活分析显示，3 名女性患者或 3 名 FT4 水平正常的女性携带者没有出现偏差。患者的甲状腺非常小，体积低于特定年龄的 2.5 个百分点参考区间，而携带者的体积低于特定年龄的平均值。此外，12 名携带突变的个体患有轻度至重度听力损失，临床表现为在嘈杂环境中难以听清对话。纯音听力测试显示，他们的高频听力阈值比没有突变的亲属要差，尽管这种差异没有统计学意义，而且听力损失的严重程度和 FT4 浓度之间没有相关性。青少年和成年男性睾丸大小正常，除下丘脑-垂体-甲状腺轴以外的内分泌轴生化评估正常；脑部 MRI 也显示下丘脑和垂体形态正常。

加西亚等人（2018） 报道了一名 10 岁西班牙男孩，他在 6 岁时接受了难治性便秘和大便失禁的评估，结果发现 FT4 较低，TSH 水平正常，与中枢性甲状腺功能减退症一致。 TRH 测试显示 TSH 刺激减少，测试结束时基础 TSH 完全恢复，表明存在垂体缺陷。颈部超声检查显示甲状腺轻度发育不全，脑部 MRI 显示垂体大小和形状正常，但发现 1 型 Chiari 畸形。先证者在学校表现不佳，7岁时被诊断患有注意力缺陷/多动障碍。10岁时，纯音听力测试显示高频气导听力阈值较差。身高和体重正常，性腺发育正常，其他垂体轴未发现缺陷。

▼ 分子遗传学

Heinen 等人在患有中枢性甲状腺功能减退症的荷兰第 4 代家庭的受影响成员中，他们的已知中枢性甲状腺功能减退症相关基因突变呈阴性（2016） 进行了 X 外显子组测序，并鉴定了 TBL1X 基因中的错义变体（N365Y；300196.0001）。对另外 50 名中枢性甲状腺功能减退症患者的 TBL1X 基因进行桑格测序，结果显示 5 名不相关的患者存在突变（参见例如 300196.0002 和 300196.0003）。

Garcia 等人在一名患有中枢性甲状腺功能减退症的 10 岁西班牙男孩中，TRHR（188545）、TSHB（188540） 和 IGSF1（300137） 基因突变呈阴性（2018） 在 TBL1X 基因（R339X; 300196.0004） 中发现了一种从头无义突变，这种突变在他未受影响的父母或双胞胎姐妹中没有发现。