瓜氨酸血症，II 型，成人发病； CTLN2
西特林缺乏症
成人发病的 II 型瓜氨酸血症（也称为柠檬酸缺乏症）是由染色体 7q21 上的 SLC25A13 基因（603859） 纯合或复合杂合突变引起的。
新生儿发病的 II 型瓜氨酸血症（605814） 是由同一基因突变引起的。
经典瓜氨酸血症（CTLN1; 215700） 是一种遗传上独特的疾病，由编码精氨基琥珀酸合成酶（ASS1; 603470） 的基因突变引起。
▼ 说明
成人发病的II型瓜氨酸血症是一种常染色体隐性遗传代谢性疾病，临床特征是突然出现各种神经心理症状，如定向障碍、行为异常、抽搐和高氨血症引起的昏迷。在某些情况下，如果无法进行肝移植，快速进展可能会导致脑水肿和死亡。一些患者可能出现非酒精性肝脂肪变性或可能发展为肝纤维化或肝细胞癌。患有这种疾病的患者对碳水化合物有天然的厌恶，而偏爱蛋白质，这与通常在尿素循环缺陷患者中观察到的蛋白质厌恶形成鲜明对比（小松等人的总结，2008）。
▼ 临床特征
日本报道了一种独特的迟发性瓜氨酸血症。参见 Walser（1983） 的评论。显着的临床异常在儿童期或成年后才发病，年龄48岁1例。症状包括遗尿、月经初潮延迟、失眠、睡眠逆转、夜间出汗和恐惧、反复呕吐（尤其是在夜间）、腹泻、震颤、饭后意识模糊、嗜睡、抽搐、妄想、幻觉和短暂昏迷。一些患者表现出精神和身体发育迟缓。大多数人从小就特别喜欢豆类、豌豆和花生，不喜欢大米、其他蔬菜和糖果。由于首选食物富含精氨酸，这些患者的饮食偏好可能反映出精氨酸缺乏。随着患者年龄的增长，间歇性紊乱变得更加频繁，并出现奇怪的行为，包括躁狂发作、模仿和明显的精神病。血浆中瓜氨酸浓度增加。晚发型显然是常染色体隐性遗传，因为同胞都受到影响，而且一些父母是近亲结婚。大多数迟发型的报道出现在日本期刊上；参考文献参见 Walser（1983）。松田等人的报告是一个例外（1976）。另请参阅 Scott-Emuakpor 等人（1972）美国报道了一个类似的案例。
在日本成人发病的 II 型瓜氨酸血症的研究中，Yasuda 等人（2000） 发现 CTLN2 严重且反复出现的症状的发病年龄从 11 岁到 79 岁不等，平均为 34.4 岁。几乎所有患者都会突然出现意识障碍，伴有定向障碍、烦躁不安、嗜睡和昏迷，大多数在发病后几年内主要死于脑水肿。
小松等人（2008） 发现 19 名基因确诊为 CTLN2 的患者中有 17 名（89%） 患有肝脂肪变性。四人（21%） 在出现通常为 CTLN2 特征的神经心理症状之前已被诊断患有非酒精性脂肪肝。肝脏脂肪变性发生在没有肥胖或代谢综合征特征的情况下；所有患者都很瘦。部分患者出现肝纤维化，提示肝损伤进展。 CTLN2患者的实验室异常包括瓜氨酸血症、肝酶异常、白蛋白低、血清甘油三酯升高和精氨基琥珀酸合成酶活性降低。与没有突变的患者相比，CTLN2 患者患胰腺炎的频率更高。胰腺分泌蛋白酶抑制剂（PSTI、SPINK1；167790）水平升高与柠檬酸缺乏有关，这可能是区分 CTLN2 患者与非酒精性脂肪肝患者的有用方法。
巴特肖等人（2014） 报告了对参加尿素循环障碍联盟纵向研究方案的 614 名尿素循环障碍（UCD） 患者的分析结果。 2 名患者（0.3%）出现 II 型瓜氨酸血症，其中 1 名患者为晚发型，另一名患者为新生儿型。
▼ 生化特征
日本大多数成人发病的瓜氨酸血症患者被发现患有 II 型瓜氨酸血症，这与肝脏中精氨酸琥珀酸合成酶活性和蛋白质活性降低有关，但其他组织（如肾、脑和成纤维细胞）中 ASS1 水平正常。患者会出现意识障碍，如定向障碍、烦躁不安和昏迷，并可能在发病后几年内因脑水肿而死亡。尽管 ASS 酶蛋白减少且具有正常动力学特性，但肝 ASS mRNA 的数量、翻译活性或总体结构没有明显异常（Kobayashi 等，1993）。
▼ 测绘
小林等人（1999） 研究了日本的 118 个 CTLN2 家族，通过对来自 18 个近亲联盟的个体进行纯合性作图分析，将 CTLN2 基因座定位于染色体 7q21.3。
▼ 分子遗传学
排除 ASS1 基因突变
小林等人（1993） 通过序列分析发现，2 名成人发病的 II 型瓜氨酸血症患者的 ASS1 mRNA 没有突变。他们还报告了对 II 型瓜氨酸血症的近亲家族进行 RFLP 分析，其中检查了 ASS1 基因座内的 3 个多态性。尽管有近亲父母，该患者的 ASS1 基因单倍型并非纯合。对来自近亲父母的 16 名受影响患者进行的 RFLP 分析显示，16 名患者中的 5 名具有 3 个 DNA 探针中的 1 个的杂合模式，并且杂合单倍型的频率与对照频率没有不同。这些结果表明 II 型瓜氨酸血症的主要缺陷不在 ASS1 基因座内。
SLC25A13 基因的致病性突变
Kobayashi 等人在 18 名来自近亲父母的 CTLN2 成年患者中（1999） 在编码柠檬酸的 SLC25A13 基因中鉴定出 5 个不同的突变（603859.0001-603859.0005），并证实了它们在该疾病中的致病作用。 Yasuda 等人扩展了日本成人发病的 II 型瓜氨酸血症的研究（2000），他在 SLC25A13 基因中发现了 2 个新突变（参见，例如 603859）。对通过生化和酶学研究诊断的103名CTLN2患者的7种已知突变进行诊断分析显示，102名患者具有7种突变中的1或2种，93名患者是纯合子或复合杂合子。 22 名近亲结婚患者中有 5 名是复合杂合子，表明突变基因的频率很高。根据日本人群中携带者检测结果（每 400 名测试者中就有 6 名）计算出纯合子的频率超过 20,000 分之一。通过使用抗人 citrin 抗体进行蛋白质印迹分析，作者在具有 7 种突变中的任何一种的 CTLN2 患者的肝脏中没有检测到交叉反应性免疫物质。根据这些发现，安田等人（2000）假设CTLN2是由citrin完全缺失引起的，尽管这并没有解释精氨基琥珀酸合成酶缺陷的机制。
Fiermonte 等人发现，一名居住在欧洲的 38 岁巴基斯坦男子患有偶发性精神错乱、血浆氨和精氨酸水平升高、瓜氨酸血症、谷氨酰胺正常、丝氨酸水平低以及致命的高氨性脑病（2008） 鉴定了 SLC25A13 基因中高度保守残基处的突变的纯合性（R588Q; 603859.0007）。作者指出，II 型瓜氨酸血症在东亚以外地区很少有报道，但在患有高氨血症性脑病的成人中必须予以考虑，因为治疗方法与典型尿素循环缺陷的治疗方法不同（参见 311250）。
▼ 发病机制
Saheki 和 Kobayashi（2002） 得出结论，柑橘缺乏症通过遗传或环境调节剂的额外影响，导致 2 种不同的表型，即新生儿的 NICCD（605814） 和成人的 CTLN2。由于 citrin 和 aralar（SLC25A12; 603667） 是线粒体天冬氨酸谷氨酸载体，NICCD 和 CTLN2 的各种症状可能是由线粒体到细胞质的天冬氨酸输出缺陷以及苹果酸天冬氨酸穿梭缺陷引起的。
小松等人（2008）假设在 CTLN2 患者中观察到的肝脏脂肪变性可能是由于苹果酸-柠檬酸穿梭的代偿性上调造成的，这增加了细胞质中的柠檬酸，导致肝细胞中乙酰辅酶A增加和脂肪酸过量产生。
▼ 临床管理
萨赫基等人（2010） 指出，用于高氨血症和脑水肿的常规治疗（例如甘油）对 CTLN2 患者是有害的，因为使用碳水化合物会加剧高氨血症。尽管许多患者可以通过低碳水化合物/高蛋白饮食来控制，但最有效的治疗方法是肝移植。使用膳食精氨酸或丙酮酸钠也可能具有潜在的治疗作用。
▼ 群体遗传学
小林等人（1999）指出，CTLN2在日本的频率约为十万分之一。
安田等人（2000） 根据日本人群中携带者检测（每 400 名测试者中有 6 名）计算出 SLC25A13 突变纯合子的频率超过 20,000 分之一。
在接受测试的 1,315 名日本人中，Yamaguchi 等人（2002） 发现 18 人是 SLC25A13 突变的携带者；这估计纯合子的比例至少为 21,000 分之一。他们提到了台湾的 2 名中国 CTLN2 患者和澳大利亚的一名越南新生儿发病 II 型瓜氨酸血症（NICCD） 患者，这些患者具有与日本患者相同的 SLC25A13 突变。
卢等人（2005）估计 SLC25A13 纯合子的频率在日本为 19,000 分之一，在韩国为 50,000 分之一，在中国为 17,000 分之一。在所有测试的亚洲国家中均发现了特定突变，最常见的突变是 4 bp 缺失（603859.0001） 和剪接位点突变（603859.0002）。据计算，中国SLC25A13纯合子的频率在长江以南地区为9200分之一，在长江以北地区为350万分之一。研究结果与长江历史界线相符；现代中国人被认为源自新石器时代早期（距今 3,000 至 7,000 年前）的两个不同的人群，一个起源于黄河流域，另一个起源于长江流域。
▼ 动物模型
Slc25a13 敲除小鼠显示线粒体 Asp 转运减少，但没有明显的表型，可能是由于线粒体甘油 3-磷酸脱氢酶（GPD2; 138430） 的肝活性增加，该酶可以将 NADH 还原当量转运到线粒体中。萨赫基等人（2007） 发现 Slc25a13 和 Gpd2 基因联合破坏的小鼠生长不良，并出现瓜氨酸血症、高氨血症、低血糖和脂肪肝，这些都是人类柠檬酸缺乏症的特征。细胞质 NADH/NAD（+） 比率的改变与高氨血症密切相关。数据表明，Slc25a13/Gpd2 双敲除小鼠中存在的更严重的表型代表了比 Slc25a13 敲除小鼠更准确的人类柠檬酸缺乏模型。
