TITIN; TTN

连接蛋白

HGNC 批准的基因符号：TTN

细胞遗传学位置：2q31.2 基因组坐标（GRCh38）：2:178,525,989-178,807,423（来自 NCBI）

▼ 说明

肌联蛋白（Titin）或连接蛋白（connectin）是一种在心肌和骨骼肌中表达的巨大肌肉蛋白，横跨从 Z 线到 M 线的一半肌节。肌联蛋白在肌肉组装、Z 线的力传递以及 I 带区域静息张力的维持中发挥着关键作用（Itoh-Satoh 等，2002）。

▼ 克隆与表达

拉贝特等人（1990）表明部分 titin cDNA 编码 2 种类型的 100 个残基基序的规则模式，每个基序可能折叠成一个单独的结构域类型。这些基序存在于几种进化上不同的蛋白质中，所有这些蛋白质都可能与肌球蛋白相互作用。

Labeit 和 Kolmerer（1995）确定了人心脏肌联蛋白的 cDNA 序列。 82 kb cDNA 预测出 26,926 个氨基酸的蛋白质，分子量为 2,993 kD。 90% 的质量包含在由 244 个 100 个残基重复序列组成的重复结构中，编码 112 个免疫球蛋白样结构域和 132 个纤连蛋白 III 型结构域。选择性剪接导致组织特异性肌联蛋白亚型。在 I 带肌联蛋白的中心部分，心脏和骨骼肌联蛋白分支成不同的亚型；在心脏中，差异剪接包括肌联蛋白 I 带区域内约 3.5 kb 的 cDNA，而在骨骼肌中，则包括 22.5 kb 的 cDNA。此外，富含脯氨酸（P）、谷氨酸（E）、赖氨酸（K）和缬氨酸（V）残基的序列元件，称为PEVK结构域，包含心脏肌联蛋白中的163个残基和骨骼肌联蛋白中的2,174个残基。

邦等人（2001）确定人肌联蛋白的完整序列编码一个 38,138 个氨基酸、分子量为 4,200 kD 的蛋白质。

▼ 基因结构

邦等人（2001）确定肌联蛋白有 363 个外显子。

肌联蛋白在 C 末端包含 6 M 个带编码外显子，即外显子 358 至 363，称为 Mex1 至 Mex6。这些外显子在骨骼肌和心肌中均持续表达（Carmignac 等，2007）。

▼ 基因功能

拉贝特等人（1990）认为肌动蛋白的 I 带在肌节内的粗丝和 Z 线之间形成弹性连接。肌联蛋白的 A 带似乎与粗丝结合，可以调节丝的长度和组装。 Labeit 和 Kolmerer（1995）发现肌联蛋白 A 带区域的序列结构向我们揭示了为什么粗丝结构在脊椎动物中是保守的。在 I 带区域，对来自不同被动张力的肌肉的肌联蛋白序列进行比较，确定了与组织硬度相关的 2 个元素，表明肌联蛋白可能充当串联的 2 个弹簧。弹簧的差异表达为脊椎动物横纹肌中肌节长度和静息张力的多样性提供了分子解释。

Ma 和 Wang（2002）提供的证据表明，肌联蛋白的 PEVK 片段（包含大量 SH3 结合基序）和 Z 线蛋白肌钯蛋白（MYPN; 608517）可能在星云蛋白（NEB; 161650）靶向和定向到肌节组装期间的 Z 线。

肌联蛋白的 I 带区域包含免疫球蛋白结构域的串联阵列。免疫球蛋白结构域 27（I27）在力作用下通过中间体展开，其中 A 链分离。 I27 的延长而不解折叠形成稳定的中间体，被认为是肌动蛋白弹性的重要组成部分（Marszalek 等，1999）。威廉姆斯等人（2003）使用突变体肌联蛋白来研究肌联蛋白部分未折叠中间体的作用。在生理力作用下，免疫球蛋白结构域 27 的部分展开中间体对机械强度没有贡献。威廉姆斯等人（2003）还提出了所有研究的 I27 类似物的统一强制展开模型，并得出结论，I27 可以承受比之前预测的更高的肌肉力。

肌联蛋白与许多肌节蛋白相互作用：Z 线区域的 telethonin（TCAP; 604488）和 α-肌动蛋白（例如 102575）； I 带区域的钙蛋白酶-3（CAPN3; 114240）和 obscurin（OBSCN; 608616）；以及 M 线区域的肌球蛋白结合蛋白 C（MYBPC3; 600958）、钙调蛋白（CALM1; 114180）和 CAPN3（Bang et al., 2001）。在一篇评论中，哈克曼等人（2003）指出肌联蛋白至少有 2 个不同的 CAPN3 结合位点：一个位于 I 带肌联蛋白的 N2A 区域，另一个位于 M 系肌联蛋白的 Mex5 外显子中。 Obscurin（608616）在肌原纤维形成的不同阶段与 Z 盘肌联蛋白和 M 系肌联蛋白的 NH2 末端相互作用，MURF1（606131）与靠近 M 系肌联蛋白外围激酶结构域的肌联蛋白结合。

兰格等人（2005）鉴定了一种信号复合物，其中肌联蛋白激酶结构域（TK）通过机械诱导构象与锌指蛋白 NBR1（166945）相互作用。 NBR1 将泛素相关的 p62/SQSTM1（601530）靶向肌节，而 p62 反过来与 MURF2（606469）相互作用，MURF2（606469）是一种肌肉特异性 RING-B框 E3 连接酶和血清反应转录因子反式激活结构域的配体（ SRF；600589）。 MURF2 的核易位是由机械失活诱导的，并导致核 SRF 减少和转录抑制。

萨帕兰塔等人（2010）观察到，M 带定位的 myospryn（CMYA5；612193）与小鼠肌肉切片中 M 带相关的肌联蛋白 C 末端非常接近（小于 40 nm）。对人类胎儿和成人骨骼肌 cDNA 文库的酵母 2 杂交分析表明，titin 的 C 端结构域与 myospryn 的 C 端片段相互作用。相互免疫共沉淀分析证实了 titin 和 myospryn 片段之间的相互作用。

▼ 生化特征

李等人（2002）使用蛋白质工程和单分子原子力显微镜来检查形成人类心脏肌动蛋白弹性区域的机械组件。他们表明，当这些机械元素结合起来时，它们可以解释完整肌肉中肌联蛋白的宏观行为。

Zou 等人使用 X 射线晶体学（2006）展示了肌肉 Z 盘中最长丝成分（巨型肌肉蛋白肌联蛋白）的氨基末端如何通过 Z 盘配体 telethonin 组装成反向平行（2:1）夹心复合物。 Telethonin 的假对称结构介导了 2 个肌联蛋白丝的独特回文排列，这是一种以前仅在蛋白质-DNA 复合物中发现的分子组装类型。邹等人（2006）通过蛋白质互补测定在体内证实了其独特的结构，并通过使用荧光共振能量转移的实验在体外证实了其独特的结构。邹等人（2006）提出了一个模型，该模型提供了主要肌丝如何在复杂的细胞骨架网络中交联、锚定和对齐的分子范例。

▼ 测绘

通过对一组中国仓鼠/人类杂交细胞系 DNA 的研究，Labeit 等人（1990）将 TTN 基因座分配给 2q13-q33。另一种肌原纤维蛋白 Nebulin 对应到 2q31-q32。这两个基因靠近的事实表明它们的调节可能是协调的，可能是为了控制蛋白质的比例。在小鼠中，titin 基因也被定位到 2 号染色体。 Muller-Seitz 等人（1993）表明，人类 TTN、NEB 和 CHRNA1（100690）基因的小鼠等价物都位于小鼠 2 号染色体上。

Pelin 等人使用辐射混合测绘（1997）将 titin 基因重新分配到 2q24.3 上标记 D2S384 和 D2S364 附近。他们得出结论，TTN 基因位于 NEM2（256030）（线状肌病的常染色体隐性遗传形式）的候选区域之外。

卡米尼亚克等人（2007）指出 TTN 基因对应到染色体 2q31.2。

▼ 分子遗传学

心肌病

Satoh 等人在 82 名已知疾病基因没有突变的肥厚型心肌病（CMH）患者中发现了 1 名患者（1999）在 TTN 基因（188840.0001）中发现了一个在 500 多条正常染色体中未发现的突变，并在酵母 2 杂交测定中增加了肌联蛋白与 α-辅肌动蛋白（参见 102575）的结合亲和力。由 TTN 基因突变引起的肥厚型心肌病被命名为 CMH9（613765）。

Gerull 等人在 2 个不相关的家族中患有与 2q31（CMD1G; 604145）相关的常染色体显性扩张型心肌病（CMD）（2002）鉴定了 TTN 基因中的 2 个不同的杂合突变（188840.0002; 188840.0003）。

Itoh-Satoh 等人在 4 名扩张型心肌病患者中（2002）在 TTN 基因中发现了 4 个不同的突变（188840.0007-188840.0010）。其中两例是家族性病例。

赫尔曼等人（2012）使用下一代测序分析了 203 名扩张型心肌病患者、231 名肥厚型心肌病患者和 249 名对照患者的 TTN 基因。 CMD 患者（27%）的 TTN 突变频率显着高于 CMH 患者（1%）或对照组（3%）。在 3 名发现 TTN 截短或剪接突变的 CMH 患者中，同时分析显示已知的 CMH 基因 MYH7（160760）或 MYBPC3（600958）存在致病性突变。在 CMD 家族中，TTN 突变与扩张型心肌病共分离，40 岁后外显率很高。与 CMD 相关的突变在肌联蛋白 A 带中过多，但在肌联蛋白 Z 盘和 M 带区域中不存在。赫尔曼等人（2012）得出结论，TTN 截短突变是扩张型心肌病的常见原因，发生在大约 25% 的家族性 CMD 病例和 18% 的散发病例中，并表明 TTN 截短很少（如果有的话）引起肥厚型心肌病。

洛佩斯等人（2013）使用高通量测序技术分析了 223 名无关的 CMH 患者的 41 个心血管基因的编码、内含子和调控区域。他们在 142 名患者（63.6%）中发现了 219 种罕见变异：30 名患者（13%）单独存在肌联蛋白候选变异，22 名患者（10%）的肌联蛋白变异仅与桥粒基因候选变异或离子通道疾病相关变异，171（77%）携带与肌节、Z 盘或钙处理基因变异相关的 TTN 候选变异。洛佩斯等人（2013）指出，由于肌联蛋白的大小、异构体数量众多以及未解决的三级结构，其测序和研究一直很困难。在千人基因组计划中，该群体中存在的所有个体变异的发生频率均低于 0.5%，这表明其中一部分可能至少是表型的调节剂。然而，CMH 队列中变异的总体频率实际上低于对照外显子组群体中的变异频率。洛佩斯等人（2013）的结论是，有必要进一步研究肌联蛋白在 CMH 中的作用。

肌营养不良症

胫骨肌营养不良症（TMD；600334）是一种常染色体显性遗传的迟发性远端肌病，其特征是无力和萎缩，通常局限于小腿前室。 TMD 患者尚未诊断出心肌病。 Hackman 等人对来自 12 个无关家庭的 81 名 TMD 芬兰患者进行了研究（2002）在 TTN 基因的最后一个外显子（外显子 363）Mex6 中发现了 11 bp 的缺失/插入（188840.0004）。 Mex6 编码一个 Ig 结构域，该结构域原位位于 M 线晶格的外围。 Mex6 和 Mex5 位于确定 M 系肌联蛋白的钙蛋白酶 3 结合位点的区域。三名患有更严重表型的患者，即常染色体隐性肢带型肌营养不良症 10（LGMDR10；608807）（之前标记为 LGMD2J），是 11 bp 缺失的纯合子。在一个患有 TMD 的法国家族中，发现了 Mex6（188840.0005）的 leu34315 到 pro 突变。

Dabby 等人发现，一名 29 岁的罗马尼亚和匈牙利裔男子患有相对轻微的常染色体隐性肢带型肌营养不良症 10（LGMDR10；608807）（2015）在 TTN 基因的保守残基上鉴定出复合杂合错义突变：K26320T（188840.0017）和 A6135G（188840.0018）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。未对这些变异进行功能研究，但患者骨骼肌活检显示，与对照组相比，C 端肌联蛋白减少。

在来自一个近亲汉族家庭的 3 名患有 LGMDR10 的同胞中，Zheng 等人（2016）鉴定了 TTN 基因中的纯合错义突变（W35930R; 188840.0019）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

肌原纤维肌病伴早期呼吸衰竭

Lange 等人在患有肌原纤维肌病 9 并伴有早期呼吸衰竭（MFM9; 603689）的瑞典家庭中受影响的成员中（2005）鉴定了肌联蛋白激酶结构域中的杂合错义突变（R279W; 188840.0011）。

Pfeffer 等人在 3 个患有 MFM9 的不相关英国家庭的受影响成员中（2012）鉴定了 TTN 基因中的杂合错义突变（C30071R; 188840.0016）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。单倍型分析表明存在创始人效应。没有对该变体进行功能研究，但受影响肌肉中肌联蛋白的大小和丰度是正常的。然而，受影响的肌肉显示肌联蛋白结合伴侣钙蛋白酶 3（CAPN3；114240）水平降低。 Chinnery 等人之前曾报道过 A 家族（2001）和 Birchall 等人（2005），B家族此前已被Birchall等人报道过（2005）。

普费弗等人（2014）在另外 5 个患有 HMERF 的家庭的受影响成员中发现了 C30071R 突变。这些患者是从 127 名临床表现与肌原纤维肌病相符的先证者中确定的，占队列的 3.9%。带有突变的家庭是英国血统，单倍型分析表明存在创始人效应。普费弗等人（2014）表明这种疾病可能未被充分认识。

先天性肌病 5 合并心肌病

卡米尼亚克等人（2007）在患有常染色体隐性遗传性先天性肌病 5 型心肌病（CMYP5; 611705）的 2 个不相关家族的受影响成员中，鉴定出 TTN 基因中的 2 个不同的纯合性缺失（分别为 188840.0012、188840.0013）。缺失发生在 Mex1 和 Mex3 中，截断了蛋白质的 C 末端区域；激酶部分被保留。

肖沃等人（2014）在 23 个先天性肌病和心肌病家族中的 4 个家族的 5 名患者中鉴定出 7 个新的纯合或复合杂合 TTN 突变（5 个在 M 系；5 个截短；参见例如 188840.0014 和 188840.0015）。

▼ 动物模型

斑马鱼胚胎是透明的，可以忍受没有血流的情况，因为它的氧气是通过扩散而不是通过心血管系统输送的。因此，通过排除缺氧继发效应的可能性，可以将心力衰竭直接归因于特定基因。徐等人（2002）研究了一种隐性致死突变，称为“pickwick”；（pik），在大规模遗传筛选中发现的。 pik突变体的心脏发育正常，但从第一次搏动开始收缩力很差。除了不可避免地伴随心脏功能障碍的水肿外，头 3 天内发育正常。徐等人（2002）通过定位克隆表明“致病”是突变发生在肌联蛋白基因的选择性剪接外显子中。肌联蛋白是已知最大的蛋白质，跨越心脏和骨骼肌中从 Z 盘到 M 线的半肌节。它似乎为粗丝和细丝的组装提供了支架，并提供舒张期间拉伸产生的弹性反冲。徐等人（2002）发现 pik 突变体中形成新生肌原纤维，但不存在正常肌节。移植到野生型心脏的突变细胞仍然很薄，并作为单个细胞动脉瘤向外凸出，而不影响附近的野生型心肌细胞，表明收缩缺陷是细胞自主的。因此，肌联蛋白功能的缺失会导致肌节组装受阻，并导致类似于人类扩张型心肌病的功能障碍，其中一种形式被证明是由 TTN 基因突变在人类中引起的（Gerull 等人，2002）。

肌营养不良症伴肌炎（mdm）是一种隐性小鼠突变，会导致严重的进行性肌肉退化。加维等人（2002）将 mdm 突变鉴定为一种复杂的重排，其中包括 titin 基因中的缺失和 LINE 插入。突变等位基因特异性剪接导致 TTN N2A 区域的 83 个氨基酸缺失，该区域被认为与 CAPN3 结合。蛋白质印迹分析检测到受影响肌肉中 CAPN3 的量减少了 50% 至 60%。加维等人（2002）得出结论，mdm 小鼠是胫骨肌营养不良症的模型。

巨型蛋白肌联的主要作用是作为肌节组装的支架。该过程的一个潜在介质是钙蛋白酶-3（CAPN3; 114240）。为了检验钙蛋白酶-3 在肌原纤维形成过程中介导重塑的假设，Kramerova 等人（2004）生成了 CAPN3 敲除（C3KO）小鼠。小鼠萎缩，有小灶性肌肉坏死。肌原细胞在体外正常融合，但缺乏组织良好的肌节，如电子显微镜观察到的。 C3KO 小鼠的纵向切片中肌联蛋白分布正常；然而，肌纤维的电子显微镜显示 A 带错位。体外研究表明，钙蛋白酶-3 可以结合和裂解肌联蛋白，并且某些人类肌营养不良症致病性突变会导致钙蛋白酶-3 与肌联蛋白的亲和力降低。作者提出了钙蛋白酶-3 在肌原纤维形成和肌节重塑中的作用。

休布施等人（2005）生成了 CAPN3 过度表达的转基因（C3Tg）和 C3KO 小鼠，并表明 CAPN3 的过度表达加剧了 mdm 疾病，导致寿命更短和更严重的肌营养不良。然而，C3KO/mdm 双突变小鼠在疾病的进展或严重程度方面没有表现出变化，表明异常的 CAPN3 活性并不是这种疾病的主要机制。作者检查了杂合子 +/mdm 小鼠的跑步机运动，发现步幅时间显着增加，站立时间也随之增加。 C3Tg/+/mdm 小鼠中 CAPN3 过表达完全纠正了这些改变的步态参数，表明 TTN 的 N2A 结构域在肌肉收缩动力学中具有依赖于 CAPN3 的作用。

心脏肌联蛋白的 N2B 区域被认为可调节肌联蛋白丝的弹性，并且可能通过其分别与 FHL2（602633）和 α-B 晶状体蛋白（CRYAB; 123590）结合而对肥大信号传导和缺血应激反应发挥重要作用。拉德克等人（2007）删除了小鼠 titin 基因的 N2B 编码外显子 49，使该基因的其余部分保持完整。突变小鼠存活至成年并且具有生育能力。尽管突变的心脏很小，但由于射血分数增加，它们产生了正常的射血量。突变小鼠的 Fhl2 蛋白水平显着降低，这与突变心脏尺寸的减小一致。超微结构分析显示，肌联蛋白剩余弹簧元件（串联 Ig 片段和 PEVK 区域）的延伸增加，导致肌节长度缩短、带皮心肌细胞被动张力增加和舒张功能障碍。拉德克等人（2007）的结论是，titin N2B 区域对于心脏发育和收缩特性是可有可无的，但它对于整合心脏的营养和弹性功能很重要。

▼ 等位基因变异体（19 个选定示例）：

.0001 心肌病，家族性肥厚型，9
TTN，ARG740LEU

Satoh 等人在一名肥厚型心肌病（CMH9; 613765）患者中发现，与该疾病相关的 8 个基因均没有突变（1999）鉴定了 TTN 基因中的杂合 740G-T 颠换，导致 arg740 到 leu（R740L）取代。父母均已去世，仅有的几位亲戚没有受到影响。功能表达研究表明，该突变导致肌联蛋白与 α-肌动蛋白（102575）的结合亲和力增加。请参阅 188840.0007 了解附近的突变（A743V），该突变会导致肌联蛋白与 α-辅肌动蛋白的结合亲和力降低，从而导致扩张型心肌病（CMD1G；604145）。

.0002 心肌病，扩张，1G
TTN、2-BP INS、43628AT

在一个患有常染色体显性扩张型心肌病并与 2q31（CMD1G; 604145）连锁的大家族中，Gerull 等人（2002）在 TTN 基因的外显子 326 中发现了 2 bp 插入突变（43628AT），导致移码导致 A 带肌联蛋白截断。添加 4 个新氨基酸残基后出现提前终止密码子。令人费解的是骨骼肌中没有任何临床可检测的表型。 Gerull 等人发现扩张型心肌病受影响的 2 个外显子（2002），即外显子 18 和 326，均在心肌和非心肌亚型中表达。大约 2 mD 的截短蛋白在骨骼肌中表达，但使用表位特异性抗肌联蛋白抗体进行的蛋白质印迹研究表明，突变蛋白通过位点特异性切割被截短为 1.14 mD 亚片段。 Siu 等人描述了临床特征（1999）。

.0003 心肌病，扩张，1G
TTN、TRP930ARG

在一个映射至 2q31 的常染色体显性扩张型心肌病大家族中（Siu 等人，1999；CMD1G，604145），Gerull 等人（2002）发现了 TTN 错义突变，trp930-to-arg（W930R），预计会破坏位于 Z 盘/I 带过渡区的免疫球蛋白折叠的高度保守的疏水核心序列。在这个家族中，观察到突变的外显率降低，在具有 2 bp 插入突变的家族中也是如此（188840.0002）。

变体函数

Hinson 等人使用由人诱导多能干（iPS）细胞改造的心脏微组织（CMT）来评估 titin 基因变异的致病性（2015）观察到，具有 TTN A 带截短变体和 Z/I 连接错义突变 W930R（作者称为 TRP976ARG）的 CMT 在收缩功能测定中显示出类似的力缺陷。

.0004 胫骨肌营养不良，迟发
肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 10，包括
TTN、11-BP DEL/INS

迟发性胫骨肌营养不良症

Hackman 等人对来自 12 个无关家庭的 81 名患有迟发性胫骨肌营养不良症（TMD; 600334）的芬兰患者进行了研究（2002）在 TTN 序列中的位置 293269-293279 发现了一个杂合的 11-bp 缺失/插入突变。该突变改变了靠近肌联蛋白 C 末端的 4 个氨基酸，但没有引起移码或终止密码子。 4个氨基酸中的每一个都变成了另一个电荷的氨基酸，并且整体电荷从酸性变为碱性。在 216 个芬兰对照样本中未发现该突变。

肢带型肌营养不良症，常染色体隐性遗传 10

Hackman 等人对来自芬兰近亲大家庭的 3 名 2J 型肢带型肌营养不良症（LGMDR10; 608807）患者进行了研究（2002）鉴定了 TTN 11-bp 删除/插入的纯合性。同一家族中 11 bp 缺失/插入杂合的其他成员表现出不太严重的 TMD 表型。

变体函数

Sarparanta 等人使用酵母 2-杂交分析（2010）发现含有该突变的 titin 无法与 myospryn 相互作用（CMYA5; 612193）。

.0005 胫骨肌营养不良症，迟发
TTN、LEU34315PRO

在一个法国家庭中，迟发性胫骨肌营养不良症（TMD; 600334）被证明与 2q31 相关，Hackman 等人（2002）鉴定了 TTN 序列中的 293357T-C 转变，导致最后一个外显子中由 leu34315 到 pro（L3431P）的取代。

.0006 迟发性胫骨肌营养不良
TTN，293329T-A

在患有胫骨肌营养不良症（TMD；600334）的比利时家庭成员中，Van den Bergh 等人（2003）鉴定了 TTN 基因的 Mex6 外显子中的杂合 293329T-A 变化，导致 ile 到 asn 的替换。该家族表现出不完全的疾病外显率。

.0007 心肌病，扩张，1G
TTN、ALA743VAL

在患有扩张型心肌病（CMD1G; 604145）的父女中，Itoh-Satoh 等人（2002）鉴定了 TTN 基因中的杂合 C 到 T 转换，导致 ala743 到 val（A743V）取代。两名患者在出现扩张型心肌病或充血性心力衰竭之前都有心律失常（房性或室性期前收缩以及房室传导阻滞）病史。 A743V 突变位于肌动蛋白的 α-辅肌动蛋白（102575）结合域中，功能研究表明，该突变使肌动蛋白 Z 重复序列与 α-肌动蛋白的亲和力比正常情况降低约 40%。作者指出，A743V 突变位于 R740L（188840.0001）突变附近，该突变在肥厚型心肌病患者中发现，导致肌动蛋白与 α-肌动蛋白的结合亲和力增加。

.0008 心肌病，扩张，1G
TTN，VAL54MET

Itoh-Satoh 等人在一名患有扩张型心肌病（CMD1G；604145）的 19 岁女性中，其父亲也死于同样的疾病（2002）鉴定了 TTN 基因中的杂合性 G 到 A 转变，导致 Z1 结构域中高度保守的残基处出现 val54 到met（V54M）取代。 V54M突变位于titin的telethonin（604488）结合域中，功能研究表明V54M突变使titin与telethonin的亲和力降低至正常值的约60%。

.0009 心肌病，扩张，1G
TTN、GLN4053TER

Itoh-Satoh 等人对一名患有严重心力衰竭和心脏扩张（CMD1G；604145）但没有肌肉疾病迹象的 45 岁男性进行了研究（2002）鉴定了 TTN 基因中的杂合 C 到 T 转变，导致 gln4053 到 ter（Q4053X）无义突变。该突变发生在肌联蛋白的 N2-B 结构域中，已知该蛋白仅在心肌中表达。

.0010 心肌病，扩张，1G
TTN，SER4465ASN

Itoh-Satoh 等人对一名患有扩张型心肌病（CMD1G; 604145）的 51 岁男性进行了研究（2002）鉴定了 TTN 基因中的杂合 G 到 A 转变，导致 ser4465 到 asn（S4465N）取代。该突变发生在肌联蛋白的 N2-B 结构域中，已知该蛋白仅在心肌中表达。

.0011 肌病，肌纤维，9 ，早期呼吸衰竭
TTN、ARG279TRP

Nicolao 等人描述了两个互不相关的瑞典大家庭。 Lange 等（1999）将常染色体显性遗传性肌原纤维肌病 9 与早期呼吸衰竭分离（MFM9; 603689）（2005）鉴定了 TTN 基因中的 C 到 T 转变，导致肌联蛋白激酶调节尾部 α-R1 区域中密码子 279（R279W）处的 arg 到 trp 取代。该突变在两个家族中表现出与疾病完全分离。单核苷酸多态性（SNP）数据库中未报告该突变，并且在 200 名瑞典正常对照中也未发现该突变。另一位瑞典患者具有相同的表型，但与两个原始家庭中的任何人没有已知的家谱关系，被发现在相同的单倍型上具有相同的突变，表明有共同的祖先。与野生型 TK 相比，R279W 突变蛋白激酶结构域（TK）在钙调蛋白（114180）刺激的催化活性方面没有表现出差异。然而，TK 与 NBR1（166945）的相互作用显着降低。在患者活检中，NBR1 异常弥漫于患病肌肉中，而不是与 M 带和 Z 盘相关，尽管在 HMERF 中预计 50% 的 TK 是野生型。这表明该突变存在显性失活作用机制。

.0012 先天性肌病 5 型伴心肌病
TTN，1-BP DEL，291394A

Carmignac 等人在 3 名患有常染色体隐性遗传性先天性肌病的同胞中，发现 5 名患有心肌病（CMYP5；611705），其父母是摩洛哥近亲（2007）分析了基因组 DNA，并在 TTN 基因的外显子 380（Mex3）中发现了纯合 1-bp 缺失（g.291394delA），导致 447 个 C 末端残基丢失并破坏了肌节 M 系蛋白复合物。人们预计，肌动蛋白这一部分的缺失将是致命的。杂合父母在临床上不受影响（原文错误地将突变标记为g.291297delA。）

.0013 先天性肌病 5 型伴心肌病
TTN、8-BP DEL、NT289385

Carmignac 等人在 2 名同胞中，由近亲苏丹父母所生，患有先天性肌病 5 型心肌病（CMYP5；611705）（2007）分析了基因组 DNA，并鉴定了 TTN 基因的外显子 358（Mex1）中的纯合 8 bp 缺失（g.289385delACCAAGTG），导致 808 个 C 末端残基的丢失和肌节 M 系蛋白复合物的破坏。人们预计，肌动蛋白这一部分的缺失将是致命的。杂合父母在临床上不受影响。

.0014 先天性肌病 5 型伴心肌病
TTN，c.G9388+1C

在患有先天性肌病 5 并伴有心肌病（CMYP5; 611705）的患者（P5）中，Chauveau 等人（2014）鉴定了 TTN 基因中的复合杂合突变：外显子 38 剪接供体位点处的单核苷酸缺失（c.G9388+1C, NM_001267550.1），导致移码和提前终止（Glu2989GlufsTer4），遗传自母体，以及 c.102439T-C 转变，导致肌联蛋白激酶（TK）结构域（TK-W260R）核心中高度保守的氨基酸发生 trp34072 到 arg（W34072R; 188840.0015）的取代，遗传性来自父亲。对于母系遗传突变，对患者心肌的深度测序证实了野生型和较短转录本的共存，该较短转录本对应于使用替代剪接供体位点并导致 2,950 个 N 末端氨基酸后的 titin 截短，因此缺乏TK 域。半定量蛋白质凝胶证实患者样本中总体肌联蛋白量适度减少。对于父系遗传突变，遗传相互作用测定表明 TK-R260W 消除了与 2 个已知 TK 配体的相互作用。圆二色光谱表明 TK-W260R 突变体的稳定性降低。

.0015 先天性肌病 5 型伴心肌病
TTN，TRP34072ARG

讨论 TTN 基因中的 c.102439T-C 转换（c.102439T-C，NM_001267550.1），导致 trp34072-to-arg（W34072R）取代，这是在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现的先天性肌病 5 型伴心肌病（CMYP5; 611705），作者：Chauveau 等人（2014），参见 188840.0014。

.0016 肌病，肌纤维，9 ，早期呼吸衰竭
TTN，CYS30071ARG

Pfeffer 等人在来自英格兰 3 个家庭的 18 名患有肌原纤维肌病 9 并伴有早期呼吸衰竭的成员中（MFM9; 603689）（2012）在 TTN 基因的外显子 343 中发现了杂合 A 到 G 的转变，导致纤连蛋白 III/Ig 结构域中紧邻激酶结构域的保守残基发生 cys30071 到 arg（C30071R）的取代。 A 频段。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。在 182 个对照（364 条染色体）中未发现该突变。单倍型分析表明存在创始人效应。没有对该变体进行功能研究，但受影响肌肉中肌联蛋白的大小和丰度是正常的。然而，受影响的肌肉显示肌联蛋白结合伴侣钙蛋白酶 3（CAPN3；114240）水平降低。 Chinnery 等人之前曾报道过 A 家族（2001）和 Birchall 等人（2005），B家族此前已被Birchall等人报道过（2005）。

普费弗等人（2014）在另外 5 个 HMERF 家族的受影响成员中发现了 C30071R 突变（g.179410829A-G，GRCh37）。这些患者是从 127 名临床表现与肌原纤维肌病相符的先证者中确定的，占队列的 3.9%。带有突变的家庭是英国血统，单倍型分析表明存在创始人效应。

.0017 肌营养不良、肢带、常染色体隐性遗传 10
TTN、LYS26320THR

Dabby 等人发现，一名 29 岁的罗马尼亚和匈牙利裔男子患有相对轻微的常染色体隐性肢带型肌营养不良症 10（LGMDR10；608807）（2015）在 TTN 基因的保守残基上鉴定出复合杂合错义突变：lys26320-to-thr（K26320T）和 ala6135-to-gly（A6135G; 188840.0018）。 K26320T 替换源于 g.179395188 的更改。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。在千基因组计划或外显子组变异服务器中未发现K26320T变化，但以较低频率（0.06%）发现杂合状态的A6135G。未对这些变异进行功能研究，但患者骨骼肌活检显示，与对照组相比，C 端肌联蛋白减少。

.0018 肌营养不良、肢带、常染色体隐性遗传 10
TTN、ALA6135GLY

用于讨论由 TTN 基因中 g.179485846 的变化引起的 ala6135-to-gly（A6135G）取代，该基因在患有相对轻度的常染色体隐性肢带型肌营养不良症的患者中以复合杂合状态被发现 - 10（LGMDR10；608807），作者：Dabby 等人（2015），参见 188840.0017。

.0019 肌营养不良，肢带，常染色体隐性遗传 10
TTN，TRP35930ARG

在来自中国汉族近亲家庭的 3 名同胞中，患有常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良症 10（LGMDR10；608807），Zheng 等人（2016）鉴定了 TTN 基因中的纯合 c.107788T-C 转变，导致 trp35930 到 arg（W35930R）的取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 dbSNP（版本 137）、1000 个基因组计划或外显子组测序计划数据库或 700 个中国对照中未发现该基因。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。