α激酶1； ALPK1

淋巴细胞 α 激酶； LAK
KIAA1527

HGNC 批准的基因符号：ALPK1

细胞遗传学位置：4q25 基因组坐标（GRCh38）：4:112,297,369-112,442,621（来自 NCBI）

▼ 说明

ALPK1 是非典型蛋白激酶家族的成员，具有独特的催化结构域结构（Middelbeek 等，2010）。

▼ 克隆与表达

与大多数真核激酶不同，许多 α 激酶识别磷酸化位点，其中周围的肽具有 α 螺旋构象。 Ryazanov 等人通过 EST 数据库搜索 α 激酶 EEF2K（606968） 的同源物（1999） 鉴定出 LAK，他们将其称为“4 号染色体激酶”。

Nagase 等人通过筛选具有编码大脑中表达的大蛋白质潜力的 cDNA（2000） 鉴定了编码 LAK 的部分 cDNA，他们将其称为 KIAA1527。通过 RT-PCR 分析，他们在所有测试的组织中检测到 LAK 的中度表达，但肝脏除外，肝脏的表达量较高。

Williams 等人通过对人类供体眼组织进行定量 RT-PCR 进行分析（2019） 观察到与视网膜相比，视网膜色素上皮（RPE） 和视神经中 AKPK1 的表达增加。对脾组织样本进行的 RT-PCR 证实正常脾脏中存在 ALPK1 表达。在小鼠视网膜中，共聚焦显微镜显示 Alpk1 定位于连接光感受器纤毛的基体区域和 RPE，以及内丛状层和外丛状层。在连接纤毛区域中，Alpk1 定位于光感受器纤毛的基体和邻近的中心粒区域。在小鼠皮肤中，Alpk1 存在于汗腺中，尤其是肌上皮细胞中。在其他小鼠组织中也有广泛表达。 ARPE19 细胞的免疫荧光研究表明 ALPK1 在中期定位于纺锤体极，在间期定位于细胞中心体。免疫染色血清饥饿 ARPE19 细胞的超分辨率共焦成像显示初级纤毛基部存在 ALPK1。作者认为 ALPK1 可能在中心体生物学中发挥作用。

▼ 基因家族

在一篇评论中，Middelbeek 等人（2010）指出人类基因组包含6种α激酶。 EEF2K 代表脊椎动物中最古老的 α 激酶。存在于 ALPK1、ALPK2（619965） 和 ALPK3（617608） 最末端 C 末端的 α 激酶结构域在 ALPK2 和 ALPK3 之间特别保守。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Ryazanov 等人（1999） 和 Nagase 等人（2000） 将 ALPK1 基因定位到 4 号染色体。

拉希德等人（2019） 指出 ALPK1 基因位于染色体 4q25。

▼ 基因功能

周等人（2018） 发现 ADP-β-D-甘露庚糖（ADP-Hep），而不是其他庚糖代谢物，可以进入宿主细胞质激活 NF-kappa-B（参见 164011）。 CRISPR-Cas9 筛选显示 ADP-Hep 对 NF-kappa-B 的激活涉及 ALPK1-TIFA（609028） 轴。 ADP-Hep 直接结合 ALPK1 的 N 末端结构域，刺激其激酶结构域磷酸化并激活 TIFA。复合物中 ALPK1 和 ADP-Hep N 端结构域的晶体结构揭示了这种配体-受体识别过程的原子机制。细菌代谢物 D-甘油-β-D-甘露庚糖 1,7-二膦酸酯（HBP） 被宿主腺苷酸转移酶转化为 ADP-庚糖 7-P，其激活 ALPK1 的程度低于 ADP-Hep。 ADP-Hep（但不是 HBP）单独或在细菌感染期间诱导小鼠 Alpk1 依赖性炎症。周等人（2018） 得出的结论是，他们的发现将 ALPK1 和 ADP-Hep 分别确定为模式识别受体和有效的免疫调节剂。

▼ 分子遗传学

视网膜营养不良、视神经水肿、脾肿大、无汗和偏头痛综合症

Williams 等人在来自 5 个无关家族的所有 16 名受影响个体中，患有视网膜营养不良、视神经水肿、脾肿大、无汗症和偏头痛综合征（ROSAH；614979）（2019） 鉴定了 ALPK1 基因中相同错义突变的杂合性（T237M; 607347.0001）。该突变在所有家族中都与疾病分离，并且在 gnomAD 数据库中未发现。

在 2 名患有 ROSAH 综合征的无血缘关系的中国女孩中，Zhong 等人（2020） 鉴定了先前报道的 ALPK1 基因中反复出现的 T237M 突变的杂合性。该突变在两名先证者中都是从头出现的。

螺旋腺瘤和螺旋腺癌的体细胞突变

Rashid 等人在皮肤附件肿瘤的活检标本中发现 CYLD 基因（605018） 突变呈阴性（2019） 在 16 个螺旋腺瘤样本中的 7 个以及 8 个高级别螺旋腺癌样本中的 2 个和 6 个低级别螺旋腺癌样本中的 2 个中，在 ALPK1 基因的 α-激酶结构域中发现了复发性体细胞错义突变（V1092A）。在另外 10 个螺旋腺瘤肿瘤中，有 6 个证实了该变异。在一些情况下，V1092A 变体存在于邻近形态正常的组织中，平均突变等位基因分数为 0.32。此外，在良性前体区域的序列数据中观察到该突变，表明 V1092A 可能是早期创始人突变或与区域变化相关。转染的癌细胞系中的功能分析表明，V1092A 变体将 NFKB（参见 164011）通路活性提高到比野生型 ALPK1 显着更高的水平。

▼ 动物模型

Chen and Xu（2011）发现Alpk1 -/- 小鼠与野生型相比在运动协调方面存在严重缺陷。然而，Alpk1 -/- 小鼠的小脑结构、浦肯野细胞形态和浦肯野细胞电生理学似乎正常。全长 Alpk1 的转基因表达挽救了 Alpk1 -/- 突变小鼠的运动协调缺陷。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 视网膜营养不良、视神经水肿、脾肿大、无汗症和偏头痛综合征
ALPK1、THR237MET

Williams 等人对来自 5 个无关家庭（3 个来自美国、1 个荷兰、1 个意大利）的 16 名患有视网膜营养不良、视神经水肿、脾肿大、无汗症和偏头痛综合征（ROSAH; 614979） 的个体进行了研究（2019） 鉴定了 ALPK1 基因外显子 9 中 c.710C-T 转换（c.710C-T, NM_025144） 的杂合性，导致高度保守残基处的 thr237 至met（T237M） 取代。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 gnomAD 数据库中未发现。在所有 5 个家族的 CG 二聚体中发生相同的 c.710C-T 转变与突变热点的存在一致。患者成纤维细胞显示出比对照成纤维细胞明显更少的纤毛细胞。此外，转染 T237M 突变体的 HeLa 细胞显示多核细胞数量显着高于对照组。

在 2 名患有 ROSAH 综合征的无血缘关系的中国女孩中，Zhong 等人（2020） 鉴定了 ALPK1 基因中反复出现的 T237M 突变的杂合性。该突变在两名先证者中都是从头出现的。